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高迁移率族蛋白在心血管系统疾病中的作用 　　作者：刘 敏 杨 俊 作者单位：(三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院心内科，湖北 宜昌 443003) 　　【关键词】 HMGB1;心血管疾病 　　高迁移率族蛋白(HMGB) 属核内蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中具有高迁移能力而得名，包括HMGA、HMGB、HMGN 三个家族。HMGB 家族含HMGB1、2、3三个成员〔1〕。其中，HMGB1是唯一可释放至胞外并具有细胞因子活性的分子。研究表明〔2〕，HMGB1在心血管疾病的发生、发展及转归中起着重要作用。以下主要对近年来HMGB1在心血管疾病中作用的研究进展作一综述。 　　1 HMGB1的结构与分布 　　HMGB1分子含与DNA 结合的结构域A盒和B盒及一个高度重复并富含酸性氨基酸的C末端。其中B盒前20个氨基酸是其发挥细胞因子活性的关键位点。HMGB1组成性表达于各种组织细胞核内，但是当某些细胞因子(IFNΓ、IL1、TNFΑ等)刺激和细胞应激时均可诱导DC 和单核/巨噬细胞等主动分泌HMGB1〔1〕。HMGB1还可由受损或坏死细胞释放，而凋亡的细胞由于HMGB1紧密结合于染色质而不能释放HMGB1。另外，HMGB1亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌〔3〕。释放至胞外的HMGB1可通过其B盒与相应受体结合，从而发挥多种生物学效应。胞外HMGB1的受体包括糖基化终产物受体(RAGE)和Toll样受体(TLR)。HMGB1与RAGE 或者TLR结合可诱导趋化因子和细胞因子产生，并参与免疫细胞成熟、迁移和表面受体表达。实验证明释放至胞外的HMGB1在肝脏缺血再灌注(I/R)模型中可充当早期炎症介质而发挥重要作用〔4〕。同时在关节炎、脓毒血症、慢性肝病中，胞外HMGB1的出现滞后于早期炎症因子TNFΑ和IL1Β，从而作为晚期炎症介质发挥作用。 　　2 HMGB1的配体识别及信号转导途径 　　2.1 HMGB1与RAGE的结合 RAGE是目前已知的HMGB1的高亲和力受体，为一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族的成员，能结合多种配体。研究发现，HMGB1与RAGE在细胞表面结合可引起RAGE表达上调〔5〕。HMGB1与RAGE结合诱导细胞内的信号转导主要涉及两条通路。一条为Rac和Cdc42 途径,导致细胞骨架重建;另一条为Ras 丝裂原活化蛋白肌酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)途径和核因子ΚB(NFΚB)移位介导的炎性反应〔6〕。有实验显示抑制HMGB1与RAGE的相互作用能阻断MAPK和NFΚB活化〔5〕，同时可部分减少HMGB1诱导的炎性细胞因子产生〔7〕。 　　2.2 HMGB1与TLR相结合 除RAGE外，TLR2和TLR4亦能作为HMGB1的受体，与其相互作用诱导细胞活化招募髓系分化蛋白88(MyD88)和IL1 受体相关激酶(IRAK)，后者和下游调节因子TRAF相互作用，促进TAK1和TAB2复合物的形成，进而激活MAPK 途径和NFΚB的移位〔8〕。Park等〔9〕发现，TLR2和TLR4可与巨噬细胞、中性粒细胞分泌的HMGB1结合促使NFΚB活化，诱导炎症发生。Shimamoto等〔10〕发现，I/R损伤小鼠的肺组织匀浆中TLR4 mRNA和HMGB1均比假手术组显著增加，和野生型小鼠相比TLR4缺失小鼠肺血管通透性指数显著降低，NFΚB和激活蛋白1(activator protein1，AP1)水平也显著降低，提示TLR4的缺失后削弱了TLR4HMGB1的相互结合，阻断下游信号通路的活化阻止了I/R损伤时组织器官发生损伤的级联反应。 　　3 HMGB1与心脏疾病的相关研究 　　3.1 HMGB1 与I/R损伤 心肌I/R损伤是在长时间心肌缺血的基础上恢复血流灌注,即复灌后缺血和组织损伤不减轻，反而加重甚至发生不可逆性损伤的现象。局部和全身的炎症反应为心肌I/R损伤的特征，有可能发展为组织损伤并严重影响左心室功能的恢复。HMGB1与其内源性配体TLR结合可能介导I/R损伤。Susumu等〔11〕发现，在心肌I/R损伤中给予抗HMGB1抗体可以减轻心肌受损程度，改善心室功能。Martin等〔12〕研究发现，HMGB1在心肌I/R损伤中通过与其配体RAGE的结合，活化了炎性通路导致心肌受损〔12〕。 　　3.2 HMGB1与动脉粥样硬化(AS) AS是以血管壁对损伤的炎症反应为基础的慢性病理过程，HMGB1可以促进局部炎症反应、单核巨噬细胞聚集及其细胞骨架的重构。Kalinina 等〔13〕研究发现HMGB1在AS 斑块内表达增高，并且与单核巨噬细胞浸润明显相关。I