第八节 理化性质.pptVIP

第八节 理化性质 8.1 转运 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。 静脉给药没有吸收问题。 1. 消化道吸收：药物从胃肠道粘膜吸收，主要通过被动转运。 2. 注射部位的吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。 3. 呼吸道吸收：小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可从肺泡上皮细胞迅速吸收。 4. 皮肤和粘膜吸收：完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。 被动转运 1. 简单扩散：简单扩散又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。 药物解离度对简单扩散的影响很大。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。 弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性中不易解离。 2. 滤过：滤过又称水溶扩散，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。 3. 易化扩散：易化扩散又称载体转运是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质—通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。 8.2 氢键与水 亲水性 疏水性 亲水性基团 疏水性基团 8.3 油水分配系数 氧及氮带有孤对电子，易形成氢健，因而有水溶趋向。 COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团助长水溶。 醚或硫醚键等导致亲脂性增高。 8.4 电离度与吸收 溴苄铵 磺酸 巴比妥类药物 不易吸收:磺酸(强), 羧酸(中), 强碱, R3N(中) 易吸收:烯醇或酚, 硫醇等弱酸, 芳香胺,杂环等弱碱 8.5 亲脂性 亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。 红霉素结构 Lipinskys rule of 5: Mol.Weight 500 ALogP 5 H-Bond Donors 5 (sum of OH and NH groups) H-Bond Acceptors 10(sum of N and O atoms) Rotatable Bonds 10 8.6亲水性 8.7定量构效关系QSAR Hansch analysis Free-Wilson model Pattern recognition 定量构效关系(QSAR): Hansch认为药效可能与分子的电荷分布、空间排列、油水分配等因素相关,将之用物理化学参数表示，并将其与药理作用间关系用一定数学方程来表示。 BE=k1lgP+ k2σ +k3Es +k4 电子效应：Hammett取代常数σ表示 立体效应：Taft的立体参数Es代表 方程的可信性需要经统计学检验 结构参数: 1 疏水参数: 可用油水分配系数lgP, 疏水常数π, HPLC的保留时间t, TLC的Rf值等表示. lgP可以用正辛醇和水系统用摇瓶法测定, 也可以用分子表面积和体积计算获得. 2. 电性参数: Hammett取代常数σ表示 , 或者用偶极矩, 化学位移等表示 lgk/k0= ρσ K:取代化合物的反应速率常数或平衡常数 k0: 未取代化合物 ρ:取决于特定的反应,与取代基无关 σ: 取代基的特征常数,与反应性质无关 K-YC6H4-COOH δρ＝log KC6H4COOH 3 立体参数: Taft立体参数Es, 摩尔折射系数MR Taft: Es=logKY-CH2COOCH3－logKCH3COOCH3 MR: MR=[(n2-1)／(n2+2)] [Mw/d] (cm3/mol) n:化合物的折光率 Mw为相对分子质量 d为密度 4. 生物活性强度 指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量.可用ED50/LD50或IC50等表示,或者用等效浓度1/C表示. 线性关系:lg1/C=k1lgP+ k2σ + K3Es +K4 抛物线关系:lg1/C=k1(lgP)2+ k2lgP+ k3σ+ k4Es + k5 许多苯乙胺类化合物， 如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用，带有各种不同取代基的苯乙胺类化合物的各项参数经回归计算归纳出致幻作用与logP的平方有直接关系： logMU=-3.