口服抗血凝药物研究进展.pdfVIP

·海外参考· 口服抗血凝药物研究进展 马培奇 （上海新华联制药有限公司 上海 201419 ） 摘 要 抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展 血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者 的中风风险。抗血凝药物 50 多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成，但华法林存在严重、甚或致死性 的出血风险，同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响、药物 - 药物相互作用又十分复杂，实 际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测 ；肝素类物质则因需注射给药，故常被限用于住 院患者或短期预防静脉血栓栓塞。因此，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。现在 临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa 因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制 剂和新型维生素 K 拮抗剂等。其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa 因子抑制剂列伐沙班已经大 型随机、双盲、对照临床试验证实，它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全 身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药，具有使此两治疗领域 发生巨大变革的深厚潜力。 关键词 口服抗血凝药物 口服直接凝血酶抑制剂 口服Ⅹa 因子抑制剂 达比加群酯 列伐沙班 中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)09-0462-03 抗血凝药物主要影响血凝级联反应，临床上主要用 凝血酶在血凝级联反应的最后一步中起着将纤维蛋 于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别 白原转化为纤维蛋白的作用。凝血酶也能激活Ⅺ因子、 是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及 ⅩⅢ因子和血小板蛋白酶激活受体，并会经激活Ⅴ因子 减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物 50 多 和Ⅷ因子而增强自身的产生。因此，抑制凝血酶活性便 年来一直主要由华法林（warfarin）和肝素类物质组成， 成为达到有效抗血凝效应的重要靶的之一 [2] 。直接凝血 其中华法林通过竞争性地拮抗维生素 K 的作用、抑制某 酶抑制剂是一类能够直接抑制凝血酶的活性位置、从而 些凝血因子的合成而产生抗血凝效应，是迄今唯一一个 灭活某些形态的凝血酶的抗血凝药物。第一个可以口服 口服有效的维生素 K 拮抗剂。临床研究证实，华法林能 的直接凝血酶抑制剂为 AstraZeneca 公司开发的西美加 够减少心房纤维性颤动患者 64% 的中风发生率 [1] 。不过， 群（ximelagatran/Exanta），2003 年在法国首次获得批准， 尽管高度有效，但华法林也存在严重、甚或致死性的出 后因发现存在较大的肝毒性，遂自 2006 年撤出了市场。 血风险，同时其药动学性质的个体差异很大并易受到饮 第二个、也是现在获准临床应用的唯一一个口服直接 食因素的影响、药物间的相互作用又十分复杂，实际中 凝血酶抑制剂是 boehringer Ingelheim 公司的达比加群酯 难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测。 （dabigatran etexilate/Pradaxa），2008 年 3 月在欧盟首次获 而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或 得批准，用于预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者 短期预防静脉血栓栓塞。由此可见，临床需要有新的更 的静脉血栓栓塞事件 ；2010 年 10 月又在美国首次获准 安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。 用于减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者（约占全部心房 考虑到临床需求和市场机会均较大 [1] ，目前各大制药