少突胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的研究.doc

少突胶质细胞在阿尔茨海默病发病机制中的研究 　　作者：蔡志友 晏勇 作者单位：重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆市神经病学重点实验室， 重庆 400016 　　【关键词】 阿尔茨海默病;少突胶质细胞;老年斑;神经原纤维缠结;脑白质损伤 　　阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统(CNS)退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、老年斑(senile plaques，SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、脑血管沉淀物、颗粒空泡变性为特征。少突胶质细胞 (oligodendrocyte，OLG)是CNS中胶质细胞的一类，其突起形成有髓神经纤维的髓鞘，所以又叫髓鞘形成细胞。OLG能够传输供给神经元和轴突的营养和代谢，还具有神经修复功能,在CNS中具有重要的地位〔1～3〕。病态中的OLG可能是这些疾病的病理始动因子〔4〕，大量文献也证实OLG在AD发病机制中具有重要意义，本文就OLG与AD的病因、病理及其他相关性因素做一简要综述。 　　1 OLG与SP 　　老年斑是含Β-淀粉样蛋白(Amyloid-Β peptide，AΒ)、早老素(presenlin1,PS1)、早老素2(presenlin2,PS2)、Α2巨球蛋白(Α2-macroglobulin)、Α1抗糜蛋白酶、载脂蛋白E和泛素等的细胞外沉积，为50～200 Μm球形结构。SP 的形成是AD的一个主要组织病理学特征。 　　1.1 OLG与AΒ 老年斑中的AΒ聚集是AD的病理性标志之一，AΒ的沉积也是神经元变性的主要原因。越来越多的证据表明，AΒ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。OLG紧密地和神经元接触，所以OLG对于神经元形态功能的维持具有关键性作用。在AD发病过程中AΒ对于OLG的细胞毒性作用现已被证实〔4〕;AΒ在AD病人中的脑白质高表达也已经被证实。AΒ参与了OLG氧化应激过程，因此OLG内谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量的下降和铁离子的大量积聚，使OLG清除自由基的能力受到了损伤，OLG特别容易遭受损伤。AΒ可以增加富含胆固醇的膜结构的易损性，对于OLG和髓磷脂的研究也证实了这一结论。AΒ可以诱导OLG的凋亡，对AD脑白质的病变过程也有重要作用，AΒ诱导OLG的凋亡是通过氧化机制激活nSMase-神经酰胺瀑布反应效应实现的〔5〕。 　　1.2 OLG与突变型早老素 AD发病与突变型早老素基因有关。突变型PS基因可使AΒ42产生增加，NFT可被高度特异性的抗突变型PS-1氨基末端抗体所标记;突变型PS基因使神经元对AΒ等所致的细胞凋亡更为敏感或直接引起细胞凋亡;突变型PS-1基因可抑制胆碱能表型表达，降低胆碱乙酰转移酶活性，从而损害学习记忆过程;在早发型家族性AD患者中发现PS基因发生突变，随后在迟发型散发性AD患者中也发现有PS基因突变者;应用定位克隆技术证实，Β淀粉样蛋白前体(APP)基因突变的AD患者仅占1%～3%，而PS基因突变的患者则高达40% ～50%。以上事实充分表明，突变型PS基因与AD发病有关。通过PS1和PS2基因突变制作的遗传性AD动物模型研究发现OLG和其他脑细胞内钙的稳态失调是AD重要的病因〔6〕。PS1突变基因制作早发家族性AD小鼠动物模型，基因突变可以通过增加AΒ对OLG细胞毒性作用和破坏胞内钙的稳态导致神经元的变性改变，OLG的损伤通过脱髓鞘剂诱导促发，通过小鼠体内敲入PS1突变基因建立空间学习受损动物模型，结果显示PS1突变体敲入的小鼠OLG易受谷氨酸盐和AΒ的攻击，也展示了钙的调节异常与OLG死亡也有关系。该实验说明PS1基因突变引起的OLG死亡可能是AD脑白质损伤的主要机制〔7〕;OLG内PS1基因突变可以加速AD症状出现，AD脑白质损伤也导致了认知功能的损害。 　　2 OLG与NFT 　　NFT是含磷酸化tau蛋白(一种微管相关蛋白)和泛素的细胞内沉积物，是异常细胞骨架组成的神经元内结构，为磷酸化tau蛋白的变异型，是微管相关糖蛋白的主要成分。 　　AD脑中Tau蛋白过度异常磷酸化主要发生在神经元，但在神经胶质细胞中也有Tau蛋白磷酸化病变的发生。在进行性核上麻痹、皮质基底节变性、散发性多系统Tau蛋白病、额颞叶痴呆等神经变性疾病中，OLG有病态的Tau蛋白(异常聚集的Tau蛋白)的发生〔8，9〕，主要发生在运动区皮质、运动区皮质邻近的白质、皮质脊髓束，病变Tau蛋白是一种球形细丝胞质样的包含小体。OLG中Tau蛋白异常聚集是指Tau蛋白卷曲小体。OLG的Tau异常蛋白聚集可以导致神经系统变性性疾病，Jin等〔10〕也证实了Tau蛋白卷曲小体的出现