泛素蛋白酶体及其抑制剂.doc 8页

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  • 2015-09-04 发布
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    泛素蛋白酶体及其抑制剂.doc

    泛素-蛋白酶体及其抑制剂 沈子珒 许啸声 李稻审校 上海交通大学医学院 病理生理学教研室 摘要:蛋白酶体与泛素化信号系统一起构成的泛素—蛋白酶体(UPP)是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系,参与Bonezomib(Velcade,PS-341)是近年研究较多的一种蛋白酶体抑制剂。 关键词:肿瘤 蛋白酶体 泛素 蛋白酶体抑制剂 PS-341 泛素—蛋白酶体通路(Ubiquitin–proteasome pathway,UPP)的蛋白酶体(proteasome)是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体,蛋白酶体沉降系数为26S,故又称26S蛋白酶体。蛋白酶体水解蛋白的前提是靶蛋白的泛素化。在UPP中,各种靶蛋白质泛素化后,先被26S蛋白酶体的19S亚单位识别,随后泛素化靶蛋白脱泛素链和变性,进入20S亚单位的筒状结构内被降解成3~22个多肽。由于蛋白酶体具有精确降解细胞内各种目的靶蛋白,进而参与基因转录细胞周期调节以及受体胞吞、抗原呈递各种细胞生理过程 1. 蛋白酶体组成 1979年,Goldberg等首先报道在大鼠肝脏和网织红细胞中存在一种分子质量为700 kD的受ATP激活的中性蛋白水解酶。此后,一些在形态、功能及免疫学特征上与之相同的颗粒通过不同途径被分离出来,被统一命名为蛋白酶体[2]。在真核生物进化中,蛋白酶体具有高度的保守性,其简单形式甚至存在于古细菌和真细菌中。真核细胞内的蛋白酶体分布于胞质与胞核内,有的与内质网或细胞骨架相结合,约占细胞蛋白质总量的1%。有功能的26S蛋白酶体是由20S催化颗粒(catalytic particle, CP)、11S调控因子(11S regulator)和2个19S调节颗粒(regulatory particle, RP)组成,其分子量为2.4MD,是ATP依赖性蛋白水解酶复合体。 1.1 20S催化颗粒(20S CP) 人类蛋白酶体CP的沉降系数为20S,分子量700~750kD。它由α环和β环组成,每个环各有7个相同的亚单位,分别以α1-7β1-7β1-7α1-7顺序排列成圆桶状结构,20S CP中间由两个β亚单位环组成。几乎所有β亚单位都含有一个N 端前导序列,尽管此序列在20S CP装配过程中被切除,但在引导真核生物β亚单位的正确折叠以及β与α亚单位的组装中有重要作用[3]。当β亚单位的N端前导序列被切除后,Thr残基被暴露出来,Thr是酶的活性位点,分别存在于β环的内表面,使β亚单位具有类似的丝氨酸蛋白酶的催化作用[4]。例如,β亚单位N端的折叠方式允许Thr的-OH对底物发动亲核反应形成半缩醛,而Thr的α-NH3可代替丝氨酸蛋白酶中His的咪唑基作为质子受体。此外,活性位点附近的一个Lys残基与特定的丝氨酸蛋白酶中一样,也起着催化剂的作用。目前认为,在20S CP内起催化作用的亚单位主要是(1、(2、(5。不同的β亚单位的催化活性尽管不同,但能互相协调使蛋白酶体具有多种蛋白酶活性,如类糜蛋白酶活性(chymotrypsin-like, ChTL)、类胰蛋白酶活性(trypsin-like,TL)、肽-谷氨酰肽水解酶活性(post-glutamyl-peptide hydrolyzing,PGPH)、支链氨基酸肽酶活性、中性氨基酸切割活性。在20S CP圆桶状的两端由α亚单位环组形成,环口的中央被α亚单位(α1、α2、α3、α6、α7)的N末端肽链所占据,使α环的外侧完全关闭,阻止胞内非目的靶蛋白质进入20S CP内,而遭到降解破坏。不论在种间或种内,α类亚单位遗传特征均比β类亚单位更为保守。 1.2 11S调控因子 在哺乳动物细胞内存在参与调控蛋白酶体功能的复合物,11S调控因子(REG或PA28)是其中之一。11S调控因子的亚单位分子量为28KD,其亚单位分为:ERG(、ERG(、ERG((Ki抗原)三种。亚单位的氨基酸序列大部分具有同源性,但17-34残基为易变区,这也赋予亚单位的特异性。ERG(和ERG(可优先形成一个七瓣形调控复合物—11S调控因子[5],并结合到20S CP末端,而ERG(不能与ERG(和ERG(结合形成11S调控因子。11S调控因子本身不具有催化和降解大分子蛋白的功能,但可激活蛋白酶体的蛋白酶活性,以及在促进抗原肽产生中起到重要的作用[5]。Wilk等人认为,ERG(低聚合体对蛋白酶体的活性有激活作用,而单体时却是蛋白酶体的强有力抑制物[6]。 1.3 19S调节颗粒(19S RP) 19S RP(19S调节复合物、19S帽或PA700)分别由20个亚单位组成,分子量为700KD,位于20S CP的两端。从酵母到人类,19S RP的多数亚单位具有高度的保守性。19S RP形成盖部 (1id)和基底部(base) 两个亚

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    • 内容提供方:docinppt
    • 审核时间:2015-09-04
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