c-kit基因分析在胃肠道间质瘤病理诊断和靶向药物治疗中的应用进展.pdfVIP

周为1个周期。总计入组715例患者，联合治疗提高了有效率(28．2％VSl4．2％，FKO．0001)，延长了 列入其中。 除贝伐单抗外，还有其他的抗血管形成的药物正在研究中。如SUll248是一种多靶点的小分子酪 发生发展中起重要作用，SUll248作为抑制剂可以发挥治疗乳腺癌作用。一项Ⅱ期研究结果看到17％ 的有效率。进一步的研究正在进行中。 (三)其他分子靶点 在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制 剂、泛素一蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子 机制认识的逐渐深入，必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富， 将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”，即按照每个患者的遗传学状况用药，使患者受益最大， 而面临最小的不良反应。通过多学科协作，从整体、器官、细胞、分子水平，深入探讨乳腺癌生物学 特点和f临床预后及治疗效果的关系，指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案，从而提高乳腺 ‘ 癌治疗的总体水平，改善患者的生活质量。 c-kit基因分析在胃肠道间质瘤病理诊断和 靶向药物治疗中的应用进展 陈丽荣 浙江大学医学院附属二院病理科，杭州3101009 白自动磷酸化，进而激活下游信号转导蛋白发生磷酸化，对细胞增殖、凋亡和黏附发挥调节作用。由 变异常在GIST病理诊断和靶向药物治疗中的意义，已成为国内外病理学家关注的热点之一。本文就 近年有关GIST的c—kit基因分析进展简述如下。 一、经典型GIST 经典型GIST是指发生在消化道器官如食管、胃、小肠和结直肠的间叶性肿瘤，表达c-kit基因 胞外跨膜结构域，外显子11编码细胞内膜旁的结构域，外显子13编码剪接激酶结构域的第一段，外 显子17编码激酶激活襻。其中外显子1l突变最为常见，约占60％～70％，而且突变形式呈相当的异 质性，在不同的区域有不同类型的突变群集(mutationcluster)现象。在5’末端突变以缺失和插 点突变或多点突变(DEL／DEL+PM)，涉及一个或多个密码子，但未发现有超出第579密码子的情况。 由天门冬氨酸替代颉氨酸(V559D)。在生物学行为呈良性的胃GIST中发生点突变比缺失现象更多见。 有9例是在外显子11的3’端存在内含子重复序列复制，有2例是在外显子5’端558密码子存在点 突变，由天冬酰胺替代赖氨酸，和558处插入脯氨酸密码子序列。在受检的55例胃GIST中外显子9、 11或邻近内含子存在突变，在6例(33．3％)的IcC细胞在同一外显子有突变。以肿瘤发生部位来分 过程中的早期始动事件和c—kit基因突变的ICC细胞可能是潜在的瘤前病变。 研究表明，c—kit基因外显子1l突变的意义还关系到GIST肿瘤的生物学行为和患者的预后。 肿块大小成正比(73％6am，33％≤1cm)。其中101例存在c—kit基因外显子11突变，61例是缺失， 中也发现胃GIST的c—kit基因外显子11缺失突变与肿瘤的远处肝转移和患者预后差存在联系。进一 二、胃肠外GIST 胃肠外GIST是与胃肠GIST相比较而言，指发生在大网膜、肠系膜、后腹膜以及盆腔会阴部等部 位的间叶性肿瘤。胃肠外GIST的c-kit基因突变研究相对较少，但胃肠外GIST的分子遗传学特征的 研究，对胃肠GIST的组织起源或细胞分化表型的阐明及治疗策略的制定都具有十分重要的作用。 现突变。从目前的研究结果来看，胃肠外GIST的c-kit基因突变发生率要低于经典型，而且c-kit 基因突变的形式也存在不一致性。但是，这些并不降低c—kit基因突变分析对胃肠外GIST的病理诊 基因的突变，并认为c-kit基因检测对胃肠外GIST与其他梭形细胞肿瘤的鉴别诊断具有重要的诊断 价值。 三、神经纤维瘤病型GIST orYon 神经纤维瘤病(nearofibromatosis1，NFl Recklinghausen’Sdisease)是常见的常 染色体显性遗传性疾病，在欧美发病率较高。病理发生机制与NFl基因出现双等位丢失直接有关。NFl 基因具有抑制神经纤维瘤发生，和对ras基因