索拉非尼的合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 · 168 · 齐鲁药事 QihlJl『‘maceuticalAf]hi~20081／ol27，No3 · 药物研究 · 索拉非尼的合成工艺改进 吴思晋，张晓蕾 ，沈义鹏!，张爱华! (南京工业大学制药与生物科学学院材料化学工程 国家重点实验室 ，江苏 南京 210009； 1．南京 中医药大学 ．江苏 南京 210046；2．江苏省药物研 究所有限公司，江苏 南京 210000) 摘要 ：目的 合成一种新型的多激酶抑制剂 。方法 以吡啶 甲酸为原料 ，经过氯化，酰胺化，缩和并成盐制备获得对 甲基 苯磺酸索拉非尼。结果及结论 改进后的工艺合成收率高．化合物经过元素分析，质谱 ，氢谱和红外光谱确证 ．产品纯度高。 关键词 ：索拉 非尼 抗肿瘤 药物 合 成 多激酶抑制 剂 中图分类号 ：TQ4606 文献标识码 ：A 文章编号 ：1672—7738(2008)03—0168—03 Toim provesynthesistechnologyofSorafenib wU Si—jin。ZHANG Xiao—lei，SHEN Yi—peng：，ZHANGAi—hua! (StateKeyLaboratoryofChemicalEngineeringofCollegeofLifeScienceandPharmaceuticalEngineering．Nanjing UniversityofTechnology，Nanjing210009；1．NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanjing210046； 2．JiangsuInstituteofPharmaceuticalResearchLimitedCompany，Nanjing210000) ABSTRACT：OBJECTIVE Tosynthesisanew typemultikinaseinhibitor．METHODS 2-picolinicacidwasusedasstart material，through chlorination，amidation，condensation sorafenib tosylate were sythesed．RESULTS and CONCLUSION Srafenibtosylatewassynthesedinhighyield．Thestructureofthetargetcompoundwascornfirmedbyelementanalysis，MS，H — — NMR andIR．Thepurityofthefinalproductwashigh． KEYW ORDS：Sorafenib；antitumor；synthesis；multi—kinaseinhibitor 对 甲基苯璜酸索拉非尼 (1)，化学名为 4一(4一{3一[4 文献 一报道的合成方法为 ：2一毗啶甲酸 (2)与氯化亚砜 一 氯一3～(三氟 甲基)苯基]脲基}苯氧基)N一甲基毗啶一2 反应获得 4一氯一2一毗啶甲酰氯(3)，经 甲酯化，氨甲基化获得 一 酰胺一4一对 甲基苯璜酸盐 ，分子式 ClH C1F。N ()。· 4一氯一N一甲基一2一毗啶甲酰胺 (5)，或者直接用化合物 (3)与 CH ()。S，相对分子质量是 637．0，结构式见 图 l。由德 国 甲胺反应获得化合物 (5)，电可以由4一氯毗啶与 N一甲基 甲酰 Bayer公司研发 ，2005年 l2月 20 日被美 国 FDA 批 准用 于 胺直接缩合获得化合物 (5)。然后在碱性通氮条件下与对氪基 进展性肾脏细胞恶性肿瘤治疗 。索拉非尼是近 2O多年 内 苯酚反应获得 4一(2一(N～甲基氨基 甲酰基)一4一毗啶基氧) FDA批准的首个治疗晚期 肾细胞癌 的药物_lI。 苯胺 (6)。化合物 (6)与 4一氯一3一三氟甲基异氰酸酯 一缩合