药用辅料实现伏立康唑转晶样品的复杂成分晶型评价方法.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 药用辅料实现伏立康唑转晶样品的复杂成分晶型评价方法★ 周政政，杨德智，杜冠华¨，吕扬¨ 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心北京100050 摘要：目的鉴于目前无法直接获得伏立康唑的无定型态样品，论文采用辅料聚乙 烯吡咯烷酮K．30(PVP K．30)将晶态伏立康唑转晶为二者的无定型态，并与伏寺 康唑和聚乙烯吡咯烷酮K30的等比例物理混合样品在相同溶媒下进行溶解性研 究，以证明伏立康唑不同晶型物质状态可能对药品的临床生物有效性产生影响。 方法采用紫外分光光度法测定伏立康唑与PVPK．30二者的无定型态与伏立康唑 和PVPK-30等比例混合物在水、0．1N盐酸、0．2％十二烷基磺酸钠、0．5％十二烷 值，通过比较不同时间吸光度的变化，研究其溶解性质。结果伏立康唑与PVPK．30 二者的无定型态在6种不同溶媒中的溶解度均大于伏立康唑和PVPK．30等比例混 合物。结论药用辅料可以作为药物活性成分转晶的伴侣物质，其与药物活性成分 混合物的晶型物质状态不同，生物学特性也可能不同。 关键词：伏立康唑；无定型态；PVPK．30：溶解性；辅料 晶型是药物存在的固有物质状态，包括晶态与无定型态(亦称非晶态)，一种 化学药物可有多种不同的晶型状态，即药物多晶型现象。无定型态是物质多晶型 现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态，特别是当其处于高能态时，往往 比稳定的晶态物质具有更高的溶出速率、更好的生物吸收及更佳的临床疗效【M1。 瑞公司在氟康唑结构基础上合成，其抗菌谱广且具有较好的药代动力学特征(吸 收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学)，目前已成为抗曲霉菌及念珠菌 属的一线治疗药物。伏立康唑存在多晶型现象，专利W02006／065726A2[61qb首次 ‘基金项目：重大新药创制十一五规划项目中关键技术“药物晶型研发关键技术研究”(项目编号： 2009ZX09501—021)；卫生部公益性行业科研专项“重大疾病临床治疗效果的药物冈素分析”(项目编号： 200802041)。 86-10E-mail：luy@imm．ac．cn． 第--,眉1中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 公开其存在2种晶态即晶A、B型与1种无定型态，并公布了其制备方法，其中无 定型态通过等比例加入聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)，然后加入适量甲醇使之完全 溶解，利用旋转蒸发仪将其旋干后得到原料药与PVPK．30的无定型态混合物。 F 图1伏立康唑结构式 专利是利用辅料PVPK-30制备伏立康唑无定型态的方法。本论文采用多种制 备技术均无法获得伏立康唑原料药单一成分的无定型态样品，为研究伏立康唑无 定型态与晶态物质对溶解度的影响，以探讨晶型对药品生物活性的影响，论文采 用物理混合方法获得了与专利技术等比例的伏立康唑与PVPK-30不同晶型样品分 别采用粉末X射线衍射法(PⅪ①)、差示扫描量热法(DSC)、衰减全反射傅立叶 变换红外光谱法(ATR．FT-I黜)进行表征；采用紫外分光光度法测定二者在6种 溶媒系统下的吸光度值，以考察其溶解性质异同。 1．实验部分 1．1仪器及试剂 ToledoDSC D／max．2550粉末X射线衍射仪，日本；Mettler1，瑞士； Rigaku PerkinElmer 400型衰减全反射傅立叶变换红外光谱仪，美国；Mettler Spectrum Toledo Laborota4000型旋转蒸发仪， XS．105型半微量分析天平，瑞士；Heidolph 温振荡器，中国。 伏立康唑原料药，武汉远城科技发展有限公司；聚乙烯吡咯烷酮K-30(化学 纯)，北京化学试剂公司；双蒸水，药物所自制；浓盐酸、十二烷基磺酸钠、冰醋 酸、醋酸铵、磷酸二氢钾及氢氧化钠均为分析纯，北京化工厂。 1．2样品制备 ．