第四节 癌基因及其致癌的分子机制.pdfVIP

第四节 癌基因及其致癌的分子机制 • 1. 癌基因学说 • 2 .癌基因的分类 • 3 .癌基因产物的作用 • 4 .癌基因激活的机理 （一）癌基因学说 1969 年，Huebner 和Todaro 提出“癌基因假说”，认为在所有脊椎动物的细胞内都含有致癌 病毒的全部遗传信息，其中，与致癌有关的信息称为癌基因。在通常情况下癌基因处于被阻 遏状态；只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的情况下癌基因才表达，从而导致细胞癌变。 细胞癌基因的发现是近年来医学和生物学的十个重大进展，是肿瘤研究的一个重大突破，并 获1989年度诺贝尔医学和生理学奖。现已证实，正常细胞的原癌基因和抑癌基因以正负信号 调节细胞的增殖分化。而人癌细胞中原癌基因和抑癌基因的异常改变失去了对细胞的调控能 力，从而导致了细胞恶性转化，无控制生长，侵袭和转移。癌基因的激活和肿瘤抑制基因的 失活在肿瘤形成中都具有普遍的作用。 （二）癌基因的分类 癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使 受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-OnC ；另一类是细胞癌基因简写成 C—onC ，又称原癌基因(proto-oncogene) ，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变 或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换言之，在每一个正常细胞基因组里 都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有 致癌能力的癌基因。 1、癌基因(oncogene)：是指存在与病毒、人和动物细胞基因组中，能引起细胞恶性转化的 核酸片段。如果癌基因的结构发生改变或者过量表达，就会使细胞失控生长，最终导致细胞 癌变。 （1）病毒癌基因：逆转录病毒（RNA病毒）中的一段基因片段。 （2）细胞癌基因：正常细胞中的 DNA中发现与上述病毒基因片段几乎完全相同的 DNA 序列。 非激活形式——原癌基因，激活形式——癌基因。 所有细胞癌基因都具有真核基因的典型结构——割裂基因（split gene ），即基因的编码 序列（外显子）被若干间插序列（内含子）所割裂，并且，对同一基因来说，内含子的数目、 长度和序列都是固定的。 2 、常见癌基因家族： ①按结构特点分（6）类 癌基因家族 表达产物 sis 家族 其编码产物为PDGF 的β链（生长因子类） EGFR 家族 具有蛋白激酶活性（生长因子受体） scr 家族 其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨酸蛋白激酶活性。 ras 家族 其编码产物为存在于细胞膜上的 G 蛋白，能传递生长信号。 Myb、myc 家族 其编码产物为存在于细胞核内的转录因子 bcl-2 细胞凋亡调控因子 3、癌基因产物的作用：按产物功能分（6）类 • 生长因子： sis 家族，fgf 家族、hst、int-1 • 生长因子受体：yes、fgr、neu，erbB 、kit、met，ros，trk，fms 等。 • 酪氨酸蛋白激酶：如 src 家族：src，syn，lyn，slk、sea、abl，ros，yes，fes， ret 等。 • 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如 raf，raf-1，mos，pim-1。 • 细胞周期蛋白 G 蛋白：如 ras 家族，gsp、gip和 bcl-2 等。 • 转录因子：如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb A(类固醇激素受体 )。 4、人类肿瘤的代表性癌基因及其分类 原癌基因作用 癌基因 活化机制 亚细胞定位 人类的肿瘤 生长因子： PDGF-β链 sis 过度表达 细胞外 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等 FGF hst-1 过度表达 细胞外 胃癌，胶质母细胞癌 int-2