抗真菌药联合应用的研究进展.docVIP

摘要：随着致病真菌耐药的逐年上升，免疫抑制状态下严重真菌感染的增多，以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。近年来抗真菌药联合应用进展较大，有很多联合用药已进入临床应用阶段。本文综述了不同种类抗真菌药联合应用的研究状况。 ????目前，抗真菌药主要有以下几类：（1）多烯类，如两性霉素B、制霉菌素等；（2）唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等；（3）丙烯胺类，如特比萘芬、萘替芬等；（4）杂类，如核酸抑制剂5-氟胞嘧啶等；细胞壁抑制剂类，如尼可霉素Z、棘球白素等。从理论上讲，不同种类的抗真菌药有不同的作用机制和作用部位，联合应用可能有协同作用或相加作用，并可以减少单一用药的剂量及其毒副作用，缩短疗程，还可防止耐药的发生。现将近年来国外的研究进展作一综述。 ????多烯类与唑类合用 ????Louiee等先后通过体外实验发现两性霉素B 与氟康唑合用对白色念珠菌有拮抗作用。也有研究证实两性霉素B加咪康唑对光滑念珠菌有拮抗作用。Kontoyiannis等用E-test方法证实伊曲康唑和两性霉素B对烟曲霉有拮抗作用。但Barchiesi等用棋盘微量稀释法发现，两性霉素B分别与伊曲康唑和氟康唑合用时对新生隐球菌主要表现为协同和相加作用，而且末发现有拮抗作用。 ????Louie等利用兔白色念珠菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用表现为拮抗作用。随后又利用小鼠白色念珠菌感染模型发现两件霉素B和氟康唑对敏感株和中度耐药株的菌珠表现为拮抗作用，对氟康唑高度耐药的菌株则表现为相加作用。也有学者利用小鼠白色毛孢子菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用有协同作用，可减少脏器菌荷量。Barchiesi等在小鼠隐球菌病动物实验中也发现，两性霉素B和氟康唑合用可相互增强抗菌活性。 ????用两性霉素B（或两性霉素B脂质体）与唑类药物（伊曲康唑、氟康唑、酮康唑等）合用于临床治疗成功的疾病有：非洲组织胞浆菌病、念珠菌病、曲霉感染、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等。Paterson等通过临床病例分析发现，用唑类药物和两性霉素B 口服进行念珠菌的预防治疗可以减少药物耐药的发生。 ????多烯类与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使其渗透性改变，引起糖、钾离子及氨基酸等内容物外渗，从而抑制真菌的正常生长和代谢，对多种深部和浅部真菌及原虫等有抑杀作用。唑类药物则与细胞色素P450类固醇合成酶结合，抑制该酶的催化活性，从而抑制麦角固醇的生成。这两类药都作用于细胞膜的类固醇，故有可能相互拮抗。但目前对于隐球菌、毛孢子菌等并未发现这种拮抗作用。体外药敏实验和动物实验发现这两种药合用对隐球菌有相加作用。人体试验也发现两种药合用没有不良反应。有些病人已接受了两性霉素B与唑类药物的联合治疗，并没有因拮抗作用而导致治疗失败的报道。虽然体外实验中两种药合用对曲霉有拮抗作用，但Popp等通过对21例侵袭性曲霉病的病例回顾发现，两件霉素B与氟康唑合用的临床治疗过程中并无拮抗表现，其疗效高于单用两性霉素B治疗组。但是，两性霉素B与唑类药物合用还需要大量随机研究来确定其使用价值，近来国外正在进行氟康唑与两性霉素B合用治疗念球菌血症的大样本临床试验。 ????多烯类与丙烯胺类合用 ????Barchiesi等在体外实验中发现，两性霉素B 与特比萘芬合用作用于白念珠菌时均有协同和相加作用，而且未发现有拮抗作用。Ryder等报道用特比萘芬与两性霉素B合用作用于烟曲霉和黑曲霉时均有协同和相加作用。 ????丙烯胺类能抑制角鲨烯环氧化酶，导致麦角固醇合成减少，角鲨烯堆积又可导致细胞膜破坏，导致细胞死亡。与唑类药物一样，多烯类和丙烯胺类也有可能相互拮抗。但体外实验并未发现这种作用，而且发现有协同和相加作用。在治疗曲霉病、念珠菌病时可以考虑用两性霉素B和特比萘芬联合治疗。目前，还缺乏这方面的病例报道。 ????多烯类与核酸抑制剂合用 ????1998年，Siau等在体外实验中证实两性霉素B 与5-氟胞嘧啶合用对光滑念珠菌有协同作用。 Rodero等发现两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用对隐球菌有明显的协同作用。Srimuang等发现，5- 氟胞嘧啶和两性霉素B合用对隐球菌及原壁菌的协同与相加抗菌作用不明显。 ????早在1973年Block等报道两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用治疗小鼠隐球菌病有协同作用，1999年 Guarro等报道在小鼠镰刀菌感染中两性霉素B 和5-氟胞嘧啶合用治疗无效。 ????Martinez-Fernandez等通过25例HIV阳性隐球菌脑膜炎患者的病例回顾发现，两性霉素B与 5-氟胞嘧啶合用有助于脑脊液菌体快速转阴。有用两性霉素B脂质体和5