一线tki早期治疗反应不佳考虑换用尼罗替尼或者达沙替尼.doc

慢粒一线TKI早期治疗反应不佳考虑换用尼罗替尼或者达沙替尼 摘要：临床证据表明对TKI早期治疗反应良好与良好预后相关。资料显示，对于次佳临床反应，相当部分的患者二线TKI可以达到挽救治疗效果。指南推荐对一线TKI3个月未达最佳反应者，考虑更换药物，使得临床医生及时干预，以达最佳疗效。 介绍 依马替尼是治疗慢粒的第一个络氨酸激酶抑制剂（TKI），在随机的干扰素加阿糖胞苷与格列卫的国际对照实验中（IRIS），格列卫显著提高了完全细胞遗传学缓解率，降低了进展为加速期和急变期的比例。IRIS的长期观察显示格列卫在很大部分患者取得了持久的细胞遗传学和分子生物学反应。IRIS分析显示12个月时的完全细胞遗传学缓解与5年PFS相关。 感谢IRIS的分析，欧洲9(ELN)和美国(NCCN)都提出了在前18个月格列卫治疗不同时间点期望达到的反应状况。ELN定义了最佳反应、次佳反应、治疗失败；同时指出了可能导致治疗反应不佳的预警特征，使更加频繁的监控成为必要。虽然减少了获得最佳反应的看机会，但因为ELN认为持续的格列卫治疗可以让次佳反应者获益，因此它推荐继续原剂量的格列卫或者加量；或者换用尼罗替尼或达沙替尼。 NCCN在其肿瘤学临床指南中定义了最佳治疗反应和治疗失败，但没有次佳反应。NCCN建议，对标准剂量格列卫未达最佳反应者，在某一时间发生次佳反应者，应更换尼罗替尼、达沙替尼或者博舒替尼，如无可选择，可以增加格列卫剂量，考虑干细胞移植或者选择临床试验。Ponatinib 作为三线TKI。但NCCN并未对其应用进行定位。 显然，无论是根据ELN还是NCCN，当治疗失败时都应改变治疗。不清楚的是：究竟是次佳反应还是治疗失败时改变治疗，因为两个指南在这一点是不一致的。 本综述分析资料显示对格列卫治疗早期取得取得细胞遗传学和分子生物学反应者，提示长期无病生存，临床资料提示在格列卫不耐受或者耐药时应应用新的TKI（尼罗替尼、达沙替尼或者博舒替尼）。可得到的证据提示早期识别对依马替尼治疗反应不佳者，及时换药，可以提高长期治疗效果。 对TKI治疗早期反应良好提示良好长期结果 很多研究评估了依马替尼治疗反应的预后意义（图2），出现了几个重要的概念。第一，在任何时点，好的反应比差的反应有更好的预后。这与比较时的反应程度无关。干扰素治疗失败后应用依马替尼的患者，在12个月时获得MMR或者McyR，较之仅获得CyR或者血液学缓解的患者，有显著高的10年OS。与此类似，IRIS的研究显示，依马替尼治疗者，在18个 时获得MMR较之未获得MMR者有高得多的7年EFS，提示依马替尼治疗反应差者易出现疾病相关事件。 第二，早期获得深水平的反应者较晚期获得深水平反应者有更大机会长期良好生存，研究显示如果在依马替尼治疗的第3、6、12个月时不能获得CCY，则随着时间过去，获得稳定的CCyR和MMR的机会下降了。两个独立的研究发现在6和12个月而不是18个月获得良好反应者的5年和7年的OS、PFS、CCyR显著好于无反应者。（ELN标准，分别对应最佳反应者；次佳和治疗失败者） 第三，分析显示，依马替尼治疗3个月时BCR/ABL水下降至≤10%是显著的长期预后指标。最初在IRIS的子集分析中提出，后来被MD.Andson癌症中心证实，比起那些在三个月时BCR/ABL1水平≤10%的患者，大于者获得CCyR和MMR的几率显著降低，疾病进展可能性显著增高。更多的研究显示三个月时BCR/ABL1水平≤10%的患者与以下结果显著相关：12个月时获得MMR，CMR、CCyR，24个月时MMR、PFS，更低的任何时候向AP/BP转化；更高的5年OS、PFS和8年OS、PFS、EFS、CCyR.基于这些观察，NCCN确定3个月时BCR/ABL1水平≤10%的为重要的预后基础。 第四，证据显示，次佳反应者和失败者结果相同。一个研究发现，依马替尼治疗6个月次佳反应者和失败者有同样的4年EFS和TFS，显著低于最佳反应者。两个独立的研究发现既往制定的在3个月、6个月、12个月的次佳反应标准足以很好的区分良 好和差的结局的患者。 尼罗替尼和达沙替尼的可供类似分析的资料少，但是已有的资料提示早期反应良好与良好长期结果相关。由于这是一个大家有强烈兴趣的领域，进一步的关于尼罗替尼和达沙替尼的报告和研究期望能尽快出现。 这些发现再次强调了TKI治疗时早期鉴别次佳反应者的重要性。虽然NCCN指南最近更新后推荐在3个月时BCR/ABL1水平≥10%更换TKI，临床医生需要注意基于单次评价做出决定可能导致不必要的换药。有证据显示有不同于3个月时的BCR/ABL水平改变的预后因子，在ELN和NC