帕金森病与免疫综述.docVIP

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帕金森病与免疫综述 摘要: 帕金森病(PD)是一种常见的中老年人神经系统变性疾病以静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿态反射障碍为临床特征。许多证据表明PD发病与免疫有关, 包括抗神经结构的自身抗体和黑质中大量表达组织相容性糖蛋白(人类白细胞抗2DR)的小胶质细胞的存在, PD患者外周血中细胞和体液免疫的异常,黑质纹状体多巴胺能区存在免疫反应, 针对热休克蛋白的免疫球蛋白G的免疫活性增强,感染因素, 免疫调节因子等。目前尚不能确定PD发病中存在的免疫异常究竟是原发还是继发, 帕金森病的发病原因尚未完全清楚 ,但已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程[1]。临床发现帕金森病患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多,其脑脊液可引起体外培养的DA能神经元的死亡 ,同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C2反应蛋白等多项指标发生改变。因此,目前免疫炎症机制已成为PD发病机制研究的又一热点。我们就PD的发病机制可能涉及免疫异常的学说的研究性进展作一综述。 1、PD与自身免疫 有许多实验室报道PD患者体内存在自身抗体[2],特别是抗DA能神经元抗体。Dahlst rom等利用细胞培养结合免疫细胞化学技术,发现PD患者的脑脊液(CSF)含有对DA能神经元具有毒性作用的IgG, IgG的效价在接受肾上腺移植后降低。有学者认为,虽然造成此毒性作用的原因尚不清楚,但是崩解的神经元很可能释放一种抗原物质,由于自身免疫反应可导致神经元大量死亡,这些崩解的神经元又可释放更多的抗原成分,继而触发下一个恶性循环,其中抗原递呈细胞可能是胶质细胞。尽管在一定程度上自身免疫反应不是PD的病因,但它促进了病情的发展。Kuans等[3]报道了1例女性患者在出现系统性红斑狼疮(SLE)症状13年后发生迅速进展的PD, 血清中检测到抗DA能神经元抗体, CSF中IgG指数也升高, 而其他10例不伴PD的SLE患者血清( 10份)及CSF(2份)中则未检测到抗DA能神经元抗体。他推测, 自身免疫反应可能启动或促进了部分PD患者DA能神经元的损伤和死亡。陈生弟等[4]研究表明PD患者血清IgG可引起黑质的相对特异性损伤。将5例PD患者和10名对照者的血清纯化得到IgG后, 立体定向注入成年大鼠右侧黑质, 4周后发现PD IgG组注射侧的酪氨酸羟化酶(TH)免疫阳性细胞较对侧下降50%,而对照组下降18% ,其差异有统计学意义, 即使在注射后4周PD IgG组黑质致密部受损神经元附近仍能观察到血管周围的炎症反应和小胶质细胞浸润。PD IgG注入内侧隔区对胆碱能神经元无明显毒性。有资料证实PD患者CSF中单核细胞HLA2DR的表达高于血中单核细胞[5],且与紧张型头痛患者相比,用左旋多巴治疗的PD患者(病程长或晚期患者)的CSF中单核细胞有更高的HLA2DR表达。因此,HLA2DR抗原可能在PD的自身免疫过程中起重要作用。 2、PD与外周免疫异常 PD患者外周血中存在细胞和体液免疫异常屡见报道。Fiszer等通过对PD患者与同龄非PD对照组(无中枢神经系统炎性或恶性疾病)外周血淋巴细胞进行分析后发现, 两组之间CD4+/ CD8+的比例无明显差异,并依据是否进行左旋多巴治疗将PD患者分为两组,结果显示该两组之间差异也无显著性,但PD患者的外周血淋巴细胞对PHA、Con A和商陆分裂素(PWM)的刺激增殖反应却低于年龄较轻的上述非PD患者。Fiszer等[6]还通过单克隆抗体技术分析了外周血T淋巴细胞抗原受体( TCR)A和B链的V区,发现21例PD患者和20例紧张型头痛患者的TCR V区6个VB亚单位和1个最常见的VA亚单位的表达基本相同, 仅有1例PD患者CD8+T细胞的TCRVB8(A )表达频率较低, 因此他们认为TH细胞受测试的V区等位基因未参与PD 发病。有研究者报道,晚期PD患者外周血淋巴细胞数目降低,对有丝分裂原PHA和ConA的反应低于正常;未治疗的PD患者血清中IgM 和IgA水平低下;晚期PD患者外周血单个核细胞(PBMNC)自发和经PWM刺激分泌的Ig数量均减少,由此认为这可能是由于PD患者B细胞自身分泌Ig缺陷或单核细胞介导的B细胞抑制。Bessler等[7]报道PD患者PBMNC较健康对照组白细胞介素22( IL22)的分泌和对有丝分裂原的反应明显降低,而肿瘤坏死因子2A ( TNF2A )、白细胞介素21B( IL21B )、白细胞介素26( IL26)的分泌则显著升高,且IL21B和IL22 的分泌不受左旋多巴治疗的影响。尽管外周免疫异常的确切机制尚不清楚, 但不可否认它同 PD病情的发展存在某种关系。Fiszer 等[8]发现升高的C D +T细胞群同PD有一定的联系,表达CD+T细胞受体的T细胞能识别不同的抗原(MHC分子、超

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