治疗性抗体药物发展现状及展望.pdfVIP

l前沿 FRomTIER ≥厶 l1：21疗性抗体药物发展现状及展望 ◎朱祯平 抗体是机体对抗原刺激发生反应，由浆细胞产生 疗效．而且会导致一些因免疫复合物形成而造成的非 的一种免疫球蛋白．它能特异性地识别相应的抗原物 特异性毒性。 质并与之反应。抗体是体内最奇妙的分子，有巨大的多 随着现代生物技术的飞速发展，以及对抗体分子 样性，任何被人体免疫系统视为“异己”的外源性物质， 结构和基因结构的深入了解。抗体药物的发展进入了 如细菌、病毒或毒素等，都能引起机体产生抗体，从而 基因工程抗体阶段，单克隆抗体(简称单抗)作为治疗 发挥预防和治疗疾病的作用。 性药物真正成为可能。1980年代后期，随着通过保留 小鼠抗体的可变区序列．并以人抗体的恒定区序列取 抗体药物研究历程 代小鼠抗体的恒定区序列构建成的人一鼠嵌合抗体的 抗体最初用于疾病治疗可追溯到一个多世纪以 出现．大大减少了鼠源序列在抗体分子中的比例，降低 前。19世纪末。人们将抗白喉或破伤风毒素血清用于 了人体发生抗抗体反应的风险。1986年抗体人源化技 感染患儿的早期被动免疫，取得了较明显的效果。这些 术的发明．又使鼠源序列的比例进一步降低。1990年 血清是从经白喉或破伤风毒素免疫后的动物身上获得 代早期，噬菌体展示技术和转基因小鼠技术提供了制 的。20世纪初，埃利希(P．Ehrlich)提出将抗体作为“魔备全人抗体的可行性。第一个嵌合抗体阿昔单抗 弹”。特异性地追踪和杀伤病原微生物和肿瘤细胞的构 想。但由于多克隆血清自身组分的复杂性和不均一性。 1994年被批准上市，用于治疗血栓形成。而第一个人源 以及人体对异源蛋白产生免疫排斥反应．使其在临床 上的应用受到极大限制。 1975年，克勒(G．Kohler)和米尔斯坦(C．Milstein)市，用于治疗急性肾移植排斥反应和风湿性关节炎。 将分泌抗体的小鼠B细胞与鼠骨髓瘤细胞融合建立 近年来，各种基因工程抗体的成功制备和应用。以 的杂交瘤细胞，能稳定而大量分泌具有特定抗原的、有 及抗体生产水平的显著提高将抗体药物的研发带入了 高度特异性和良好均一性的单克隆抗体。它对靶点识 一个快速发展的新阶段。目前已有28种治疗性抗体制 别具有高度的亲和力和特异性．由此在基础和临床研 品应用于临床，主要用于肿瘤、自身免疫性疾病、慢性 究中得到广泛应用。1986年。美国食品和药品监督管炎症反应、器官移植排斥及病毒感染的治疗。治疗性抗 理局(FDA)批准了世界上第一个治疗性抗体药物——体已成为目前制药行业增长最快、盈利最大的产品之 鼠源抗CD3单克隆抗体莫罗莫那(muromonab—CD3)一，其全球的销售总额从2002年的50亿美元增长为 进入市场。但初期的疗效和安全性并不令人满意，主要 表现为鼠源抗体作为异种蛋白反复给药，在人体内会 美元，届时全球销售量最大的前10种药物．抗体类产 引起人抗鼠抗体反应，这不仅加速了治疗性抗体从体 品可能将占到5种。 内的清除，使其无法引起足够的免疫效应反应而降低 抗体的结构与特性 朱祯平：博士，美国KltldlllOll制药公司执行副总裁，纽约10016， 抗体不但有蛋白质的共性。而且具有其特殊的结 美国。 构和作用方式。抗体分子在结构上属于球蛋白，其基本 Zhu Vice Phlllllla- President，KsdlnOll Z