2003药物动力学生物等效性03.ppt

生物利用度与生物等效性 程刚 沈阳药科大学   概念 新药研发过程中需要进行生物利用度与药物动力学研究，获得生物利用度与药物动力学参数数据，有利于药品说明书的撰写。 概念 生物利用度（bioavailability）药物到达体循环的速率与程度的度量 绝对生物利用度 血管外给药与静脉注射给药比较 相对生物利用度（ relative availability）是指两个或两个以上处方配成的药物制剂相互间生物利用度的比。 概念 绝对生物利用度 概念 相对生物利用度。 概念 生物等效性产品(bioequivalent drug products) 两个产品生物利用度没有显著性差异，某些产品吸收程度相等，但吸收速度不等也认为生物等效。 吸收速度差异临床效果无差异，如慢性病的治疗。 概念 化学等值（Chemical Equivalent）系指用数量和疗效均相同的主药制成的相同剂型，其质量符合现行法定标准。 概念 生物等值（Bioequivalent）系指给药方案相同给同一个人服用化学等值的制剂后，将有相同的生物利用度。 概念 治疗等值（Therapeuric Equivalent）系指用相同的给药方案，给同一个人以化学等值的制剂后，将有同样的药效或毒性。 临床等值（Clinical Equivalent）系指予数量相同的、化学等值的制剂后，根据症状或病情的控制，将得到相同治疗效果。 概念 制剂代换品（Pharmaceutical Alternatives），它的定义是，制剂中含有相同的治疗药物或前体药物（Precursor），但含量并不相同或不是同一盐或酯，例如盐酸四环素胶囊剂与磷酸四环素胶囊剂，二者互为“制剂代换品”，因为磷酸四环素胶囊剂中所含四环素碱的量与250mg盐酸四环素胶囊剂中所含四环素碱的量是相等的。 具备条件 在人体进行 药监局审查批准 具药检部门审核的临床用药标准的证明 详细试验研究计划 受试者知情同意书 医学伦理委员会审查批准 急救条件、医护人员监护 生物利用度研究的理论基础 药物疗效与毒性与血药浓度有关 血药浓度-时间曲线，吸收程度与速度 研究的要求 血药浓度与疗效和不良反应具有良好相关性 参比与试验药物为同一化合物 口服固体制剂的评价 临床试验的比较 评价指标不同 适用范围不同 评价方法选择 研究方法 生物样品分析方法的建立 特异性强 HPLC ,HPLC-MS,GC-Ms 回收率高 高中低三个浓度组，5个样本点 〉50% 精密度与准确度 RSD15%, 低浓度 RSD 20% 相对回收率85%-115%。 灵敏度 LOQ 3-5 t1/2 ,Cmax 1/10-1/20 研究方法 生物样品分析方法的建立 稳定性 样品稳定性考察 室温、冰冻、冰融 标准曲线与线性范围 5个浓度点，r=0.99 普通制剂人体生物利用度试验 受试对象及人数 受试者例数 参比制剂 给药途径与剂量 试验设计 结果与参数估计 缓控释制剂的生物利用度研究 以缓释制剂为参比制剂 sustained-release formulation controlled release formulation 缓控释制剂的生物利用度研究 以普通制剂为参比制剂 统计分析及生物等效性 statistical analysis ANOVA Two one -side test 80-120% for AUC and Cmax 统计分析及生物等效性 统计分析及生物等效性 AUC Cmax Tmax 1. logarithmic transformation of pharmacokinetic data 2. sequence effect 3.outlier consideration 统计分析及生物等效性 single-dose studies a AUC 0-t b AUC0-∞= AUC 0-t+Ct/λz， AUC0-t 80%AUC0-∞ c Cmax Tmax directly from the data without interpolation 统计分析及生物等效性 muliple dose studies a AUC 0-τ b Cmax Tmax directly from the data without interpolation c Cmin d Cav= AUC 0-τ/τ e DF%=100(Cmax -Cmin)/ Cav 研究实例