卡托普利的生产工艺..docVIP

卡托普利的生产工艺 班级： 09级药学 姓名： 郑红艳 学号：180112009057 §1 概述 药物名称及结构式 药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)　　Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸 [(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline] 分子式：C9H15NO3S 分子量：217.28 结构式： 理化性质 物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。比旋光度为[α]D22-131°。卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。 药理性质 1、药动学： 本口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1—1.5小时达血药峰浓度。持续6—12小时。血循环中本的25%—30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴溜。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本经肾脏排泄，约40%—50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本不能通过血脑屏障。 血管紧张素Ⅱ抑制ACE的生物活性，可阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，减少体内血管紧张素Ⅱ的含量，较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。心悸，心动过速，胸痛。咳嗽。味觉迟钝。 较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。血管性水肿，见于面部及手脚。心率快而不齐。面部潮红或苍白。 少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3—12周出现，以10—30天最显著，停药后持续2周。卡托普利是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊的地位。 卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。最早的两个即是肾素 和血管紧张素转化酶 （ACE）。卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。 Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院 （Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I 是在肺循环 而不是血浆 中转化成血管紧张素II 的。而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽 （bradykinin）在通过肺循环后消失。而从血管紧张素I 到血管紧张素II 的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶 介导的。20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因子 （bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和 Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I 到血管紧张素I I的转化被抑制。BPF之后被发现是美洲洞蛇 （Bothrops jararaca）毒液 中的一种多肽（替普罗肽 ），它正是该种转化酶的抑制剂。通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基 具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。 卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝 公