剂型药物研发的一般原则和基本策略.pdf

改变剂型药物研发的一般原则 和基本策略 Dr Chris Potter 外部药学项目总监 阿斯利康制药公司 概要 • 开发两种新剂型的背景 • 口腔分散片 • 单剂鼻喷剂 2 开发一种新剂型的考虑要点 • 患者(或医生/护士/药剂师)的需求及需要 例如 - 疗效更佳 - 当口服产品吞咽困难时开发注射产品，如抗生素 - 改善安全性 - 口服控释制剂以降低Cmax，如茶碱 - 使用方便 - 口服控释制剂 - 注射控释制剂 3 开发一种新剂型的考虑要点 2. 已批准剂型的数据库 - 其他临床试验的需要及程度 - 支持临床前研究的需要和程度 - 毒理学桥接策略 - 药代动力学 - 开发新剂型的实际情况 - 生物药剂学和被吸收能力 - 溶解度，稳定性等等 4 背景 • 批准上市的速释片，2.5mg及5mg • 适应症-有或无先兆偏头痛的急性治疗 • 推荐剂量：2.5mg • 安全性- 口服剂型，安全范围宽 5 背景 传统片剂处方的毒理学研究项目 • 在大鼠和小鼠中进行的急性毒性研究（口服及静脉给药） • 在大鼠及犬中进行的1个月毒性研究（口服及静脉给药） • 在大鼠中进行的6个月毒性研究，在犬中进行的6个月和12 个月毒性研究 • 小鼠和大鼠的致癌性研究 • 生殖毒性研究，包括大鼠生育力，致畸性，围产期及产后 研究；家兔致畸性研究 • 基因毒性包括HLA, Ames试验，小鼠微核试验，CHO及 UDS测定 6 背景 • 药动学：快速完全的吸收（至少64% ） • 原型药物的平均绝对生物利用度为40% • 活性代谢产物-在动物模型中有2-6倍的效力 • 良好的量效关系 7 传统片剂的局限性 • 片剂起效情况良好，但期望起效更快 • 偏头痛患者经常有吞咽困难-需要将片剂 预先分散于水中 8