土霉素盐的制备.docVIP

土霉素结晶盐的制备 本发明涉及到土霉素结晶盐的纯化，特别是其盐酸盐的的结晶与制备。这个申请作为同时待审的申请NO.535296（发表于1955年9月，这个专利又是发表于1950年11月的No,194388后续，现在这两个专利已声明失效）后续的一部分。 土霉素是一种两性稳定的有机化合物，它能形成金属盐与酸式盐，并且对一系列病原微生物有很高的活性。它通过链霉菌在相应的发酵条件下产生的，并通过各种方法从发酵液中生产不同纯度的产品。土霉素的结构如下： 发表于1950年7月18日的美国专利2516080已给出土霉素的制备与表征。该文的最大特点在于提纯成结晶，因此而消除了各种杂质，提高了产品的质量。此外提纯成结晶有利于各种对药品无污染的杂质的存在。土霉素的部分性质使其难于结晶成酸式盐，特别是卤酸类盐。因此，先把提纯过的土霉素溶解在PH 低于2的溶液中，然后通过减压蒸馏，抗生素的单体比其盐酸盐容易结晶。如果把相同的溶液冷冻后干燥，由此产生的粉末会溶于水—再次形成的抗生素单体容易水解。 正如上诉文献所述，两性的土霉素微溶于大部分醇类。土霉素的两性表明土霉素是尚未结合的抗生素，而不是与金属或酸形成的盐类。因此使用醇类溶剂溶解土霉素生产期其的卤化氢盐有着不同程度的困难。比如溶剂的大量需求与所期望得到的收率低下。（土霉素在醇类中的溶解度:甲醇，0.020g/ml；乙醇，0.012g/ml;丁醇，0.00019g/ml） 在我早先的申请专利中披露的重大发现在于在醇中加入某些化合物后将提高对土霉素的溶解度。在这个很有价值的发现得过程中，增溶剂的作用非常关键，如锌，碱金属的低分子醇化合物，特别是低分子量的碱土金属。此后，其他盐类如硝酸盐、硫酸盐以及上述金属的氯酸盐也有提高溶解度的能力。不过，总的来说，在整个系列中卤化物的效果最好。碱金属与碱土金属是元素周期表中第一主族与第二主族中的元素。这些金属中的锂，钠，钾，钙，镁德卤化物比较常见。这类能溶于乙醇的卤化物主要指氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，它们在一定温度下在醇中的选择度在0.02g/ml。某些盐类由于其得盐效应不适用于作为一些溶剂中的增溶剂，例如氯化镁在乙醇中；氯化钠在甲醇、乙醇或异丙醇中；溴化钠在正丙醇；氯化钡在甲醇、乙醇中。有用的组合包括氯化钙与甲醇溶液；溴化钙与甲醇或乙醇溶液；氯化锶与甲醇或乙醇溶液；氯化镁的甲醇溶液；溴化钠的甲醇溶液；氯化锌与甲醇溶液；氯化锂的甲醇溶液等等。 本专利披露的另一个让人惊讶的是低浓度的氢卤溶液有助于土霉素的溶解。在醇中氯化氢的浓度在0.05g/ml，在此增溶作用下，土霉素的溶解度提高到约0.2-0.3g/ml。在缺少增溶剂的情况下，需要10倍甚至1000倍高浓度的卤化氢醇溶液才能溶解相应量土霉素。在卤化氢浓度较高的情况下，盐酸土霉素很快开始沉淀下来。特别是当卤化氢是无水氯化氢、浓盐酸、浓溴酸等。因此，像盐酸土霉素可以通过醇类与盐酸两步处理进行分离提纯。首先，将土霉素用给定浓度下的盐酸中做溶解处理，如果其中有不溶性杂质，过滤分离，然后增加盐酸的量，反应生成了盐酸土霉素沉淀。 另外这个新工艺流程显示，土霉素溶解在含有碱金属或者碱土金属的卤化物的醇溶液中之后，对于这样一个溶解了卤化氢的系统中，土霉素的可溶性的确切性质并不清楚。由于某些原因，溶剂中允许存在着高浓度的土霉素。当土霉素发酵液中存在着很多无法处理的杂质时，可以采用过滤等常规的方法处理。此外，像活性炭也可以很容易的去除土霉素醇溶液中的杂质。 这一发明，在实际应用中被证明非常有效，包括在盐酸土霉素中加入低分子低分子脂肪醇与有机胺使的土霉素保持两性，的两性在与铵盐的形成任何溶解了有机胺的溶液比溶解了土霉素的溶液碱性强。选择能溶于所选择的溶剂中的盐酸胺盐是很有用的。从盐酸胺盐溶液中分离出盐酸土霉素是很容易的。这些胺类包括吡啶，哌啶，三乙胺，甲胺，乙醇胺等等。通过这种在抗生素的过滤与结晶之间为低质量土霉素提供了一个分离过程。将两性土霉素这一词用在这里是为了在本文中说明这种形式，或作为生产原料来描述。这个过程适用于从发酵液，或者受污染或失效的中间体以及成品等土霉素来源中提取盐酸土霉素。 土霉素溶于上述的溶液后形成盐酸盐结晶，目前最好的溶解剂与卤化银具有相同的结构，即包含有相同的阴离子。因此，如果土霉素溶解在氯化钙或者盐酸的醇溶液中时，那么沉淀会是氯化氢盐，如果醇溶液中溶解有氢溴酸，溴化钠或者溴化氢，则对相应的结晶过程有影响。沉淀剂的用量改变取决于需要处理的土霉素的提纯的处理步骤，这种变化量可以很容易的由专门的技术测定，然后用来确定晶核形成所需要的时间等。一般来倾向于控制醇中土霉素的含量为0.3g/ml，并使其中的金属卤化物含量为0.02到0.3 g/ml.当用氯化氢取代金属卤化物时，它的浓度范围在0.01 g/ml至 0.0