C3-N位酰胺类紫杉醇衍生物合成.pdfVIP

摘耍 摘要 目前，随着人们饮食结构和生活习惯的改变，癌症在世界范围内呈高发态势。然而 目前尚未找到预防癌症的有效途径，因此对抗癌症只能早发现早治疗。在众多癌症治疗 药物中，紫杉醇以其独特的治疗机理和显著的疗效被广泛的接受与认同，但是其毒副作 用和高昂的价格制约了它广泛的临床应用。本论文以红豆杉枝叶中含量高、价格低的 10．DABIII母核为初始原料，根据紫杉醇衍生物构效关系为指导，大胆设计并尝试了两 条以红豆杉枝叶中含量丰富的10．DABIII母核为初始原料，以期获得高效低毒、低成本 的紫杉醇衍生物的路线，为紫杉醇类新药研发提供科学基础。 路线一首先在人工合成的苯基异丝氨酸侧链上以有机羧酸对c3’-N位进行结构修 饰，再将侧链进行氨基保护后与母核对接，最后脱除氨基保护得到最终产物。路线二则 首先将氨基保护后的苯基异丝氨酸侧链与10．DABIII母核对接，再脱除侧链氨基保护后 用有机羧酸对C3’．N位进行酰胺化结构修饰，得到C3’．N位修饰的紫杉醇衍生物。 经实验得到以下结论： (1)路线一：由于人工合成的有机羧酸转化率低、难以纯化，或空间结构庞大， 难以与C3’．NH2进行缩合，导致苯基异丝氨酸侧链修饰产物产率极低，基于成本因素考 虑放弃此条路线。但是在修饰苯基异丝氨酸侧链的过程中合成了两种修饰基团前体：三 取代13-二酮酯和六取代环辛烷。具体实验结果如下： 应实验条件，成功的合成了12个紫杉醇修饰基团前体——三取代B．二酮酯，实验条件 mm01％)为催化剂，室温条件下反应2～3h，目标产物 为以二氯甲烷为溶剂，A1C13(20 NMR，uC 收率均在60％以上，结构经过1H NMR及MS确证。 应，一步反应得到六取代环辛烷产物的方法，反应条件为以无水乙醇为溶剂，NaOH (200 ret001％)固体为催化剂的条件下50oC回流2h，收率85％，结构经MS，1H NMR确证。 0．DAB (2)路线二：以母核1 acid为起始原料，将10一DABIII的7一OH，10一 dimethyl．4．phenyloxazolidine．5．carboxylic OH保护后与氨基保护后的侧链酯化缩合，在脱除侧链氨基保护后用饱和脂肪酸、不饱 和脂肪酸、芳香性有机酸和含氮杂环有机酸等几种有机羧酸通过酰胺化法对C3’．N位进 行结构修饰，成功合成得到8个C3’-N位酰胺类紫杉醇衍生物，终产物结构通过1H 优化，优化后具体实验条件如下： h。酰 ①7，10．di．Troc．DABIII的合成：反应溶剂无水吡啶，氮气保护下室温反应1 III)-=4：1。在此条件 氯与溶剂的体积比为200：1500，M(三氯乙氧酰氯)：M(10．DAB 摘要 下，目标产物柱层析后收率达85％。 ②7，10．di．Troc．DABIII与侧链的缩合：以甲苯为反应溶剂，DIC为脱水剂，室温反 III)：M(侧链) 应，TLC监测反应至终点，M(DIC)：M(7，10．di．Troc—DAB =1．7：1：1．1，在此条件下目标产物收率达90％。 ③氨基保护基的脱除：以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为催化剂，．12~．8oC条件下反 应4h，V(二氯甲烷)：V(三氟乙酸)=l：1，在此条件下目标产物收率达95％。 ④3’-N位酰胺类紫杉醇衍生物的合成：以二氯甲烷为溶剂，DIC为脱水剂，DMAP 为催化剂，室温反应2 化合物)，8个为紫杉醇衍生物。 关键词紫杉醇；衍生物：抗肿瘤 Abstract