DDAH1%2fADMA%2fNOS信号通路参与METH神经毒性及及L-257的保护作用.pdf

／㈣ 性的研究及L-257的保护作用 博士研究生：王爱枫 指导教师：王慧君教授 摘要 研究背景： 毒品滥用是全球各国都面临的棘手的社会问题，特别是新型毒品种类不断 增多，为毒品的防治提出新的挑战。我国的吸毒问题也日趋严峻，长期吸毒往 往会造成吸毒者机体和精神两方面的损害，并能传播艾滋病、肝炎等多种疾病， 严重影响个体身心健康。吸毒成瘾者为筹措毒资所引发的刑事犯罪案件和社会 治安事件也日益增多，对社会的稳定造成极大危害。近年来，国际上关于新型 毒品成瘾及损伤机制方面的研究，已成为热点课题。 type 全球滥用仅次于大麻，成为危害最为严重和广泛的毒品之一。METH具有多种 药理、毒理学特性，特别是有很强的中枢兴奋作用且易形成药物依赖性，长期 滥用可以引起中枢神经系统神经化学、神经病理和行为的改变。对METH成瘾 者而言，毒品影响的不仅是精神，还包括神经结构和功能的损伤性改变。近年 来的研究显示，METH有较强的神经毒性，可导致大脑出现与阿尔茨海默病 (Alzheimers disease，AD)和帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)等神经退行 性病变类似的病理学改变。现阶段的研究结果显示，这些可能的机制主要包括： 氧化应激损伤作用、体温平衡失调、离子稳态破坏以及细胞凋亡相关通路的激 摘要 活等。但现有的研究结果仍不足以充分阐释METH的神经毒性机制，对其毒性 作用尚缺乏有效的防治手段。 我们在前一阶段的研究中，对METH注射后大鼠额叶皮质、纹状体、海马 等部位的差异表达蛋白质进行鉴定和分析，认为氧化应激、能量代谢障碍、蛋 白酶体功能失调以及凋亡等是参与METH神经毒性的主要机制。其中，一种新 型的一氧化氮(nitric oxide，NO)生成调节酶一二甲基精氨酸二甲基氨基水 解酶1(Nco，Nco-dimethyl—L—arginine 和额叶皮质的高表达尤其令人瞩目。DDAH是近年发现的一种蛋白酶，在体内 存在生物学活性相似的两种亚型，其中DDAHI主要分布于中枢神经系统。 DDAH主要参与不对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylatedL-arginine， 生理情况下不同的组织器官内的ADMA浓度维持在相应的水平。而ADMA是 含有甲基化精氨酸蛋白质的分解产物，蛋白质甲基化是生物体内普遍存在的一 种蛋白质翻译后修饰现象，蛋白质的甲基化和甲基化蛋白质的降解，是机体内 oxide 存在的正常生理过程。研究发现，ADMA是内源性的一氧化氮合酶(nitrie 体内ADMA浓度下降，则可导致其对NOS的抑制作用减弱，组织内NO合成 增加。可见，DDAH可以通过调节组织内ADMA的降解率，调节组织中NOS 的活性和NO的合成。正常生理条下，中枢神经系统中的NO主要通过神经型 NOS(nitricoxide synthase，nNOS)产生，作为神经递质发挥生理作用并可调节 神经轴突的可塑性。而在氧化应激等病理条件下，产生的过量NO，则有可能对 组织造成损害。研究证明，氧化应激及其过程中产生的NO，在衰老和AD等多 种神经退行性疾病的发病机制中起重要作用，NO和超氧阴离子的产物可造成脑 组织DNA、蛋白质和脂质氧化损伤而诱导神经细胞损伤、功能丧失和死亡。 越来越多的研究结果提示DDAH／ADMA／NOS系统可能是NO过表达引起的 中枢神经系统损伤病理过程的重要调控机制。根据我们上一阶段的研究结果， METH导致DDAHI在额叶皮质和纹状体表达增高，这些部位脑组织同时伴有 Ⅱ 博士学位论文 调控NO的合成产生相关的神经毒性作用。目前，中枢神经系统中nNOS的调控 机制尚未明了，研究DDAH／ADM～，NOS系统在METH神经毒性机制中的作用， 将为METH毒性的防治和其他相关神经退行性疾病的治疗提供新的思路