δ阿片受体抗缺血性神经元损伤作用及其机制及.pdfVIP

复旦大学硕t研究生论文 中文摘要 6阿片受体在抗缺血性神经元损伤中的作用 脑作为人体重要的中枢器官对血液和氧气的变化特别敏感，极易受到缺血性 损害，以脑组织供血、供氧障碍为主要特征的缺血性脑血管病(Ischemic CerebralVascular Disease，ICVD)是严重威胁人类健康的常见疾患。对缺血 缺氧性脑损伤神经保护领域的研究至关重要。阿片肽及其受体广泛分布于中枢神 经系统，在体内行使着重要的生物学功能。近年来，其促细胞增殖效应及神经保 护作用受到广泛的关注。 阿片受体家族包括6、II、K三个成员，有实验报道，6阿片受体参与了抗原 代培养皮层神经元谷氨酸诱导的神经元“兴奋毒’’性损伤、缺氧性损伤、及缺氧 预适应和阿片预适应性神经保护。我们的研究发现，激活6阿片受体可以显著减 轻原代培养皮层神经元缺血性损伤，但是，在给予高剂量激动剂TAN一67时却又 则能够显著加重原代培养皮层神经元缺血性损伤，同时，在神经元缺血状态下 激活6阿片受体的神经保护作用及NTI抑制6阿片受体的加重神经元缺血损伤 作用具有明显的时程依赖性。 文献表明，6阿片受体参与原代培养皮层神经元缺氧预适应保护效应可能是 通过PKC介导，上调pERK及Bcl2的表达和下调了p38及CytoC的表达而实现的。 同样6阿片受体由PKc介导激活线粒体K^作参与了缺血性心脏保护作用。在我们 的实验中我们观察到，在神经元缺血状态下激活6阿片受体可以减轻由抑制PKC 活力而加重的神经元损伤。 6阿片受体是一种“氧敏感蛋白，其蛋白表达量与缺氧的时间与缺氧程度 密切相关。在原代培养皮层神经元短暂轻微缺氧时其蛋白表达量显著增加，而在 神经元长时间严重缺氧时蛋白表达量可明显的下降。我们发现，原代培养皮层神 经元氧糖剥夺2小时再灌注24小时后6阿片受体的蛋白表达水平显著下降。在 神经元缺血状态下激活6阿片受体可以增加6阿片受体的蛋白表达水平，而当给 予6阿片受体拮抗剂以抑制6阿片受体时其蛋白表达水平要较单纯缺血组神经 元低。 6阿片受体是否为其激动剂发挥的抗缺血性神经损伤的必要条件?单纯地 运用药理学的方法研究这个问题存在一定的局限性，用特定反义寡核苷酸 复旦大学硕士研究生论文 (antisense 有效方法。但由于其抑制效率及适用范围的不足限制了其广泛应用。运用慢病毒 载体介导的RAN干扰技术以下调6阿片受体的表达，可以更为可靠地阻断受体的 功能，用以观察6阿片受体激活是否为阿片肽抗缺血性神经损伤的必要条件?该 部分工作为本实验的延伸性研究，未完成部分是我们课题的后续工作。 综上所述，我们的研究结果表明，6阿片受体参与了抗缺血性神经元损伤过 程，神经元在缺血状态下其6阿片受体表达量与其受损伤程度密切相关。 关键词：神经元；6阿片受体；缺血性损伤；神经保护； 中国图书分类号：Q53． 复黾大学硕{：研究生论文 AB STRACT effectsof6 onischemicneuronal Neuroprotectiveopioid receptor lqury Brainis sensitivetothe inblood highly change flowand asa oxygen important central is toischemicneuronal organ，whichsusceptible