帕金森氏病和抗老年性痴呆治疗药物-FLZ.docVIP

帕金森氏病和抗老年性痴呆治疗药物－FLZ 类 别： 化学药品注册分类1.1类 适 应 症： 帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD) 剂 型： 片剂 进 度： 临床前研究 转让方式： 寻求合作开发 研究背景： 帕金森氏病(PD)和老年性痴呆(AD)老年人发病率高, 巳成为严重影响社会的医疗卫生问题,且目前尚无有效的治疗药物. 帕金森氏病，是由椎体外系功能障碍引起的一种慢性进行性神经系统疾病，在老年人中的发病率很高。目前已有的抗帕金森氏病药物如左旋多巴等只起改善症状的作用，不能延缓疾病的进程，且长期服用常有副作用，因而临床急需疗效好的治疗新药。 老年性痴呆(AD)发病的原因尚不清楚, 但(-淀粉样蛋白在其发病机制中起了重要的作用,目前治疗的药物主要有乙酰胆碱脂酶抑制剂如石蒜碱,他克林(tacrine),效果欠佳,且副反应较多. 近年来，研究发现氧应激和线粒体功能受损在帕金森氏病和老年性痴呆的发病中有着十分重要的作用，给人们提供了新的思路.国外一些学者提出神经元保护剂治疗帕金森氏病和老年性痴呆的新概念，国外一些实验室已开始这类药物的开发。国内尚未见有这方面的研究和开发。 FLZ是人工合成的番荔枝有效成分的衍化物，对实验性帕金森氏病和老年性痴呆有明显防治效用，能保护神经细胞因氧化应激造成的凋亡，下调相关信号转导，是一种新的神经保护剂，已申请化合物专利。其毒性低，有开发为具有自主知识产权的抗帕金森氏病和抗老年性痴呆新药的良好前景。 一 药学研究: 完成了合成工艺条件的优化，改进了整个工艺路线的各步纯化条件，纯品含量99.5%，为今后工业生产创造了条件。 二 药理毒理研究： 药效学： 抗帕金森氏病(PD)和抗老年性痴呆(AD)的功效 一、抗帕金森氏病的功效 1．FLZ对小鼠MPTP帕金森氏病模型、小鼠槟榔碱和氧化震颤素震颤模型以及大鼠脑内注射6-羟多巴胺旋转模型，并以L-多巴作为阳性对照，进行比较，FLZ口服给药均有明显防治作用，且有明显的剂量效应关系。 2．FLZ能明显提高MPTP模型小鼠脑黑质纹状体多巴及其代谢物的水平。 3．对FLZ-52A药理作用的机制研究有新的发现。 在PC-12神经细胞株对MPP、多巴胺、谷氨酸等神经毒所致细胞毒性、线粒体损、细胞凋亡、神经黑素（melanin）及蛋白质过氧化均有明显保护。FLZ抗神经细胞损伤的机制则可能是通过调控启动细胞凋亡的信号转导通路，即FLZ可抑制线粒体细胞色素C的释放，进而抑制胱蛋白水解酶（Caspase-3）的活性，防止细胞凋亡。 4．用核磁共振观察到FLZ对脑缺血小鼠脑细胞能量代谢紊乱及酸化（pH降低）有明显防治效果。 二、抗老年性痴呆(AD)的功效: 对六种小鼠学习记忆功能障碍模型有明显改善作用,并对(-淀粉样蛋白引起的脑神经细胞和线粒体损伤均有明显保护作用. 毒理： 急性毒性试验，口服LD505克/公斤。 致突变试验，阴性（无致突变性）。 药代： FLZ的药代动力学－HPLC/HPLC-MS分析方法的建立确证：色谱条件、样品的前处理、最低定量限(LOQ）、选择性、精密度、准确度、线性范围等已完成。最低灵敏度:HPLC方法为25ng/ml，HPLC-MS为12.5ng/ml。正在进行大鼠的血药浓度及脑组织FLZ含量测定。 专利情况: 已申请了化合物发明专利，并已获授理通知书。 项目特点及创新之处： 1.FLZ化学结构新颖，已申请化合物发明专利。（专利名称：新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途） 2.FLZ抗帕金森氏病药效学与已知阳性药L-多巴做对比，作用明显，活性强于L-多巴。 3.抗老年性痴呆(AD)的功效与巳知药的作用好. 4.作用机制新颖，可抗神经细胞凋亡，具神经细胞保护作用。 5初步毒性试验：LD505g/kg，无致突变作用。 综合以上情况，FLZ很有开发为抗帕金森氏病和抗老年性痴呆(AD)新药的前景，且拥有我国自主的知识产权。 - 1 -