两类糖苷类化合物和两类杂环化合物设计、合成及其生物活性研究.pdf

两类糖苷化合物和两类杂环化合物的设计、 合成及其生物活性研究 中文摘要 当前，为寻找耨的活性分子，通常都是采瘸合成优合物库的方法对一类分子进 行生物活性的研究。这样不但可以对分子的各糟生物添性进行广泛的研究，更可 以依据大量的溅试数据确定一定的构效关系，也就为新药物的研究_开发奠定了基 磁。 一、抑制高致病禽流感病毒H5N1进入宿主的皂苷的合成及构效关系研究 皂营是一类具有多种药效活镁的三秸及甾体的糖缀合物，不仅显示了广谱的抗 肿瘤侔髑焉且对多种病毒都具有显著的抑制作用。本论文以首次发现的作震予 H5N1离致病禽流感病毒的血凝素蛋白的小分子活性抑制剂一～cllloroge幽 YC-72and 3一O—t3-ehacotrioside ch_lorogenin GC-29。力研究该系列纯合物的构效关系以便予开发活性更嵩的H5N1小分子活 性抑制剂，我们以化合物YC-72为先导化合物设计合成了8个结构类似物来研 究其甾体母核和糖链对活性的影响。研究发现马铃薯三糖熊果酸甲醑衍生物S 具有黧化合秘YC-72稿戗的抗病毒活缝。初步构效关系研究表臻：替元酶多稠 环结构是活性必需的；马铃薯三糖片段在皂苷抗禽流感病毒中扮演着重要角色， 篱化为二糖后活性消失。 二、抗瓣瘤慧环鬣李糖苷的合成及擒效关系研究 大黄素对多种瓣瘤细胞株显示了一定的抑制作魇，巍于其与DNA妨结合能力 不强造成了其抗肿瘤作用较弱，焉天然存在的大黄素13糖替显示了很强的细胞毒 活性。本文设计合成了三个系列的蕙环鼠李糖糖苷化合物包括大黄素鼠李糖糖 蛰、蕙酮鼠李糖糖替秘杂豢子慈酮葳李糖糖苷，并进行了相关的生物活性测试， 初步阐明了其构效关系。 为有效地降低蒽酮鼠李糖糖苷的心脏毒性，设计合成了系别在其C．10姬甲基 引入Ac的衍生物。活性测试表明C．10亚甲基引入Ac不仅可以提高化合物的细 胞毒活性而且可以降低其毒性。 此外，本论文应用生物电子等排体原理设计合成了三个不同系列的杂原子葸酮 鼠李糖糖苷化合物，并进行了相关的生物活性测试，初步阐明了其构效关系，发 现了一个具有新型的结构骨架的抗肿瘤先导化合物 1 dazol-2一y1]-1-N，N—diethylethanamine(19)。 采用荧光滴定法测试了所合成的蒽环鼠李糖糖苷类似物与CT-DNA的结合能 力。实验结果显示所合成的蒽环鼠李糖糖苷化合物与DNA的作用存在插入结合 模式，即化合物插入DNA双链中，与碱基结合，从而可能阻止DNA的进一步 复制。这为从分子水平上研究治疗癌症等疾病的新型药物提供了一定的实验依 据。 三、选择性PDE4抑制剂的设计、合成及构效关系研究 选择性PDE4抑制剂是一类治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的有效药物，但用 于临床的现有的选择性PDE4抑制剂大都有致呕吐等副作用。本文通过计算机辅 助设计了解了PDE4结合腔的特征和活性位点的结合方式，明确了了选择性 PDE4抑制剂的药效团特征，建立了PDE4抑制剂的药效团模型。分别设计合成 了以四氢异喹啉和氨基苯酞为骨架的两类小分子杂环化合物，并对部分四氢异喹 啉衍生物测试了其相关的生物活性，初步确定了其构效关系，发现了两个对PDE4 有 较 好 抑 制 活 性 的 先 导 化 合 物 xyphenyl)methanone(155)和Methyl 和170为先导化合物进行结构修饰，设计合成了其结构类物物，活性测试正在进 行当中。 关键词：皂苷，H5N1抑制剂，蒽环鼠李糖糖苷，细胞毒活性，CT-DNA，选择 性PDE4抑制剂，四氢异喹啉衍生物，苯酞衍生物，合成，构效关系 on ofTwoKindsof StudySynthesis Glycosides Seriesof andTwoDifferent Compounds Heterocycle and