两种酶抑制剂计算机辅助分子设计研究.pdf

摘要 本论文主要围绕细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)，细胞色素Bcl酶复合 物及其抑制剂进行了理论计算方面的研究，主要包括同源模建、分子对接以及 定量结构一活性关系的研究。根据体系不同，全文共分二个部分，概述如下 第一部分主要对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及其抑制剂进行了研究。 首先以细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的晶体结构为模板，利用同源模建方 法构建了与其高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cDK4)的三维结构，并对 模建结构的合理性进行了分析。在模建结果的基础上，选取了一些抑制剂与cDK4 进行分子对接计算，将对接后各个抑制剂的能量得分与其活性数据进行相关性回 归，得到了较好的结果，相关系数r2=O．79。根据对接的结果，比较了不同抑制剂 在与cDK4对接时结合模式的异同，从疏水性及形成氢键能力方面对这些抑制剂 活性的差异性提供了一些合理阐释。其次，对cDK4有抑制活性的化合物进行二 活性的抑制剂的结构与活性的关系，均得到了较好的结果。其中HQSAR分析得 到了较好模型的交叉验证回归系数q2=o．66，模型的线性回归系数r2=o．85，标准偏 差为0．31。这些模型可以有助于定量地预测结构相近的类似物活性，为设计合成 MolecularField 分析，最终得到了一些重要的参考信息。训练集的交叉验证回归系数q2达到了 O．69，模型的线性回归系数r2达到了O．93，测试集中抑制剂分子的实验活性数据 值与模型计算值的相关性较好，线性回归系数r2=O．89，说明建立的模型具有良好 浙江大学硕士论文 Ⅲ 的线性相关性和预测未知化合物的能力。在此基础上，对25个无确定实验活性数 据的抑制剂进行了预测，得到了满意的预测结果。 第二部分主要是对细胞色素Bcl酶复合物及抑制剂进行了对接研究，选取8个 典型结构此类的抑制剂进行了对接，通过分析对接后的结合能与活性数据值的相 关性，得到了较好的构效关系模型，线性回归系数r2=O．75。并对不同抑制剂在与细 胞色素BCl酶对接时结合模式的异同进行了探讨，为这些抑制剂在活性方面的差 异性提供了一些合理阐释。在此基础上，设计了4个新的抑制剂，均具有较高的 预测活性。模型的建立将为设计新的细胞色素Bcl酶复合物抑制剂提供一定的理 论指导。 关键词i细胞周期蛋白依赖性激酶2(cDK2)，细胞周期蛋白依赖性激酶4(cDK4)． 细胞色素Bcl酶复合物，同源模建，分子对接，抑制剂，定量构效关系，全息 QSAR，比较分子场分析， 浙江大学硕士论文 Ⅳ Abstract Thethesisis曲out 4(CDK4)粕dbcl cyclin～d印endeIlt一虹nasesc”0chmme metllod、m01ecular co呷1ex．HomOlogymOdeHng a1)d smlcmre— dockingquantidve aretwomain follows： acdV姆relationsh岫(QSAR)had b啪印pl主ed．nere paIts，as hlⅡle flrst researchesbasedon pan，me cycIin—d印endent_一恼nases4(CDK4) andiIlllibitorshad been印pHed．Firstly’UsingcycHn—d印endent—kinases2(CDK2) asasmlctIlml 3Dsmlcture0fCDK4wasbuiltwiⅡl teInplate，m