4-色满酮衍生物的合成及生物活性的分析.pdf

摘 要 在众多的天然产物中，一些含有d一亚甲基十丁内酯，饯一亚甲 基环戊酮，Ⅸ．亚甲基环己酮，q，D．不饱和环酮结构的天然化合物 具有显著的抗癌、抗炎活性。沈阳药科大学计志忠等自八十年代 以来一直从事着简化和修饰这些天然化合物结构和构效关系研 究，并首先提出把这些化合物抗癌和抗炎活性相联系，同时证实 了许多环酮Mannich碱类化合物具有抗癌、抗炎活性；并认为环 酮Mannich碱可作为隐蔽的活性基团，饯，p．不饱和环酮为辅补基 刨。 在上述研究工作基础上，应用集合论和电子等排等药物设计 ，『法，设H‘并合成了一些4一色满酮衍生物，并进行抗癌和抗炎活 鬯￡筛选，同时依据抗炎与抗血小板聚集存在着一定的关系，对这 些化台物进行抗血小板聚集筛选，为寻找先导化合物和创制新药 提供了理论依据。 设计并合成了29个4．色满酮Mannich碱类化合物，及其2 个类似物——6一氯一3一(4一吗啉甲基)一4．色满醇盐酸盐和3,4．二氢．4． (t-哌啶甲基)．5H．1．苯并氧杂革．s．酮盐酸盐，其中24个化台物未 见文献报道。这些化合物的结构均经元素分析、质谱、红外光谱 和核磁共振氨谱等确证。并对所合成的化合物进行了抗癌、抗炎 滔胜和抗血小板聚集活性筛选，这些化合物的抗癌、抗炎活性和 抗【吐L小扳聚集活性评价未见文献报道。 2．抗癌活性筛选表明，在所筛选的化合物中仅有TC06， TC08，TCl4，TCl8对小鼠S180腹水瘤有一定的抑制作用，其 kg‘1剂量下对小鼠S180腹水瘤的抑制率为 中TCl8在100mg 42 k91剂量下对小鼠S180腹水瘤的 4％，与5-氟尿嘧啶在15rag 抑捌率相当(404％)：多数化合物没有活性。 3对于二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型中，在所筛选的30个 化合物中，其中20个化合物均有显著的抑制作用，其中化台物 9％，60O％，72．6％，707％，82．2％， 剂量下的抑制率分别为66 63O％，753％，545％。 4．对于巴豆油致小鼠耳肿胀炎症模型中，在所筛选的8个化 台物中，TC02和TCl4具有一定的抑制作用。 5体外抗血小板聚集活性筛选表明，在所筛选的28个化合 物中，对ADP诱导的兔血小板聚集均有显著的抑制作用，其中化 小板聚集活性比噻氯匹定强70倍以上。 6实验证实，目标化合物TCl4，TCl8在100rag．k91剂量下 刘小鼠体内St80实体瘤抑制率分别为36．2％和424％；采用巴豆 油敛小鼠耳肿胀炎症模型，剂量为200mg．k911时，TCl4的肿胀抑 制率为194％；采用二甲苯致小鼠耳胂胀炎症模型，剂量为 9％；这表明目标化台物 200mgkg。时，TCl8的肿胀抑制率为30 抗癌和抗炎活性有关联．为进一步创制新药，研究作用机理提供 』7线索。 7实验证实，采用二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型，剂量为 200mgkg‘1时，20个目标化合物均有显著的抑制作用：这些化合 物门：具有体外抗』衄小板聚集活性；这表明目标化合物抗炎活性和 Ⅱ 抗血小板聚集活性有关联，为进一步创制新药，研究作用机理提 供了线索。 8在参考文献方法试图制各3，3，双(胺甲基)．4．色满酮类化合 物时发现，使用二乙胺，甲醛和2-羟基．4-甲氧基苯乙酮反应时 得到了3-(--7_胺基)一7．甲氧基．4．色满酮，而使用吗啉，甲醛和2’． 羟基．4’一甲氧基苯乙酮在碱性和酸性条件下反应，则分别得到了 2’．羟基一4’．甲氧基一3’一(吗啉甲基)苯乙酮和2’．羟基．4’．甲氧基-3一 (nq啉基)．1一苯丙酮盐酸盐。 9对制各各种取代的4．色满酮的工艺条件进行了考察，获得 ]’较为合适的反应条件和催化剂。’1—／ 关键词 ， 、，7＼／’＼／ 。。’ v／ 4．色满酮；衍生物； 合成；