AF-5促吸收技术及其缓控释制剂分析.pdfVIP

摘要 AF一5为我国研制的具有独立知识产权的一类创新药物。药理实验表明，本品具有 独特的抗焦虑作用，药效显著，毒副作用极低，具有广阔的市场开发前景。但由于本 品特殊的理化性质，El服后生物利用度很低，作用时间较短，严重影响了该药的进一 步研究与开发。为此，本文对AF一5固体分散体促吸收技术进行研究，并在此基础上 进行缓控释制剂设计，以期通过药剂学手段，提高AF一5口服制剂生物有效性，并延 缓作用时f司，使其药效得到更好的发挥。 为准确客观评价药剂学研究的合理性与科学性，结合AF5原料药的理化性质， 以及固体分散体和缓控释制剂处方特点，研究并制订了切实可行的AF一5制剂质控方 法。 丰要内容包括以下三方面： 、AF一5制剂分析方法的研究 AF一5为沉香呋喃类化合物，因无共轭结构或特殊功能团，仪在196nm处有微弱紫 外吸收，若采用气相色谱或蒸发光散射法，不适于制剂测定，为此，对HPLC方法进 行了系统研究。 首先，对HPLC液相色谱条件进行了探索，并对其专属性、灵敏度、精密度、重 现性、线性等进行了系统认证。在此基础上，对AF一5制剂质控方法测定的准确性和 可行性进行考察，建立了专属性强，灵敏度高，精密准确的AF一5制剂含量及溶出度 检查方法。 m，4．6×150ram； 确定的HPLC方法的色谱条件为：色谱柱为EcLipse@XDB—C。，5u 6C；流速为1．0ml／min：波长为196nm。在此条 流动相为乙腈一水(78：22)：柱温为40 pg，呈良好的线性关系，重现性、精密度符合要求，最 件下，AF一5进样量在0．1～5 低检测限为2ng，定量限为6ng。 二、AF一5促吸收技术一固体分散体的研究 以强亲水性高分子材料为载体制备固体分散体，是改善难溶性药物溶解性或分敞 性，促进药物吸收的最有效的药剂学方法之一。选择合适的载体，还可避免药物的分 解和氧化，提高不稳定化合物的化学稳定性。 例制备固体分散体，并对分散体进行了状态的鉴别、溶解度、溶出速率及稳定性考察。 研究结果表明：三种载体均能与AF一5形成固体分散体，药物以无定形状态存在。与 AF一5原药相比，固体分散体分散性好，溶出速率显著提高。40℃、RH75％自H速3个月 稳定性显示，选择合适的载体比例制成的固体分散体不易老化，状态稳定。不同载体 对AF一5的化学性质有不同的影响。加速三个月后，AF一5原药含量由最初的100％下降 以AF一5／PVP(1：15)作为优选处方制备共蒸发物，并进行大鼠体内药效学及药动 学试验。结果表明：固体分散体口服后药理活性显著强于AF一5原药，绝对生物利用 度d{原药的几乎不吸收提高到40％。 三、AF一5缓控释制剂一骨架缓释片的研究 在固体分散体促吸收技术研究基础上，为延缓作用时间、方便临床用药，本文以 5／PVP(1：15)骨架缓释片设计与研 HPMC、Comprit01888ATO为骨架材料，进行了AF 究。通过对影响释放速率的各种因素进行考察，优化了缓释片处方，并对其体外释放 机制和释药动力学进行了探讨。 结果表明：骨架材料种类、HPMC粘度和用量、辅料、片剂形状、转速对AF—j的 释放速率有明显影响。AF-5缓释片的体外释放曲线符合Higuchi方程及零级动力学方 程，缓释片的T。T。明显大于AF一5普通胶囊的T。、T。，具有明显的体外缓释作用。7 ／ ABSTR觚玎 iSanew AF一5 structural inChina．InthiS drugdeveloped independentlY solid andsustainedrelease thesiS，AF一5