白喉毒素无毒突变体CRM197介导大分子物质通过血脑屏障效果和机制的研究.pdf

目 录 一、摘要 中文摘要…………………………………………………………………………1 英文摘要…………………………………………………………………………6 二、英文缩略语………………………………………………………………………12 三、论文 论文一白喉毒素无毒突变体CRMl97介导大分子物质通过体外血脑屏障效果和 机制的研究 1扮言………………………………………………………………………………13日U吾……………………………………………………………………………… 材料与方法………………………………………………………………………14 实验结果…………………………………………………………………………18 讨论………………………………………………………………………………26 结论………………………………………………………………………………28 论文二白喉毒素无毒突变体CRMl97介导大分子物质通过豚鼠血脑屏障效果和 机制的研究 前言………………………………………………………………………………29日U舌………………………………………………………………………………29 材料与方法………………………………………………………………………30 O OO OOO Ob……………………………32 实验结果……………………………………O 讨论………………………………………………………………………………37 结论………………………………………………………………………………39 四、本研究创新性的自我评价………………………………………………………40 五、参考文献…………………………………………………………………………41 六、附录 ooloooo0 oooo DI……………………………………………44 文献综述………………o 在学期间科研成绩………………………………………………………………56 致谢………………………………………………………………………………57 个人简介…………………………………………………………………………58 ·中文论著摘要· 白喉毒素无毒突变体CRMl97介导大分子物质通过 血脑屏障效果和机制的研究 目 的 血脑屏障的存在极大的限制了大分子药物通过血脑屏障进入脑组织，如何转 运大分子药物通过血脑屏障是中枢神经系统疾病治疗亟待解决的一个关键问题。 目前研究表明，通过脑毛细血管内皮细胞上的内源性受体介导的药物转运可 能是脑内药物转运最有效的方法之一。研究者们将药物或基因转移载体与一些内 源性受体，如转铁蛋白或胰岛素受体的单克隆抗体偶联后，显示出高效的脑内转 运效率。但由于上述单克隆抗体和体内的转铁蛋白、胰岛素等内源性配体能发生 竞争性抑制作用，从而妨碍了脑组织摄取营养物质或药物。最新研究表明，白喉 material 毒素的无毒突变体——交叉反应物质197(GLOSS—reacting197，CRMl97)能 toxin 够与分布在脑毛细血管内皮细胞上的白喉毒素受体(diphtheria receptor,DTR) 结合，转运大分子物质通过体外血脑屏障。由于CRMl97作为荚膜多糖抗原载体 蛋白或疫苗在国外已尝试应用于临床，而且在体内不存在与CRMl97发生竞争性 抑制作用的内源性配体，提示CRMl97有可能成为新的更为有效的脑内药物转运 载体。 药物通过血脑屏障一般通过两条途径：即跨细胞途径和细胞旁途径。在跨细 胞途径中，质膜微囊蛋I刍caveolae依赖性跨细胞途径在药物通过血脑屏障的过程中 构和功能中起重要作用。研究表明，FOXO转录因子能够直接与caveolin．1的启动