雌激素在IBS模型大鼠慢性内脏痛觉敏化中的作用及其机制的研究.pdfVIP

一、中文摘要 雌激素在大鼠慢性内脏痛觉敏化中的作用及其机制研究 Bowel 肠易激综合征(Irritable 发病，严重影响患者的生存质量，对中国及全球的经济发展产生巨大影响。IBS 的病因病理有待探讨，全球目前尚无有效的治疗方法。据报道，IBS女性患者约 为男性患者的2’3倍，而且女性患者的症状随月经周期而波动。因此，性别与痛 的关系一直受到科学研究者的关注。 女性更易罹患各种疼痛疾病，以往认为，女性容易精神紧张、并易于就诊 等是主要原因。但近年的研究提示，男女之间多种精神心理评分和就诊行为等并 无差异，而女性的体表痛阈明显低于男性。关于不同性别之间内脏痛阈是否存在 差异，罕见研究报道，结果也不一致。但多数学者认同性激素是这种差异的成因 之一。多见以动物的动情周期或人的月经周期来研究体内的性激素水平与躯体疼 痛关系的报道。但亦有文献报道月经周期不影响热刺激疼痛反应，而血浆高雌激 素水平却与体表热刺激疼痛有关。可见生理周期并不能完全反映动物体内的性激 素水平。因此，本研究在检测动物的动情周期的同时还直接测量其体内的雌激素 水平。 痛觉产生有赖于外周与中枢神经系统的相互作用，性激素可以在多水平上 影响痛觉的产生和传递。众多研究表明，NMDA受体的激活在痛觉过敏以及异常 痛的产生和维持中发挥着重要的作用。有研究报道，在急性内脏痛动物模型上， acid，NMDA)受体 雌激素受体和N一甲基-D-f]冬氨酸(N—methyl—D—aspartic 的NMDARl亚单位在脊髓背角上共表达，这支持雌激素对NMDA受体有直接 acid，AP．5)能抑制结直肠扩张刺激引发的内脏痛反应，但在高雌激素组大鼠 的抑制作用较低雌激素组大鼠的抑制作用弱。研究还发现，雌激素显著增加了腰 骶段脊髓中NMDARl蛋白的表达。以上数据提示，在急性内脏痛动物模型中， 雌激素是通过上调NMDA受体的表达来增强脊髓的内脏伤害性传递的。众所周 知，慢性内脏痛比急性内脏痛的产生机制要复杂得多，存在慢性痛觉的敏化现象。 可以肯定，急性造模的动物不能很好地模拟IBS患者的慢性内脏高敏状态。2000 年首次报道的A1-Chaer模型，采用新生期的结直肠扩张刺激，导致成年大鼠出 现长期的内脏高敏状态，较好地模仿了IBS患者的特征，为研究IBS发病机制提 供了可借鉴的动物模型。该动物模型的神经系统递质与受体功能状态，与急性造 模的大鼠之间有很大的不同。在慢性内脏痛的动物模型体内的背根神经节和脊髓 内脏相关神经元中，NMDA受体表达增强。在这种情况下，雌激素是否还能通 过调节NMDA受体的表达与磷酸化来影响慢性内脏痛呢? 针对以上问题，本研究中检测了雌性IBS模型大鼠的慢性内脏痛与血清雌 激素水平，并做了相关性分析，同时比较了高雌激素与低雌激素模型雌鼠的慢性 内脏痛反应的程度。为了排除孕激素等其它性激素对雌激素作用的干扰，本研究 中只检测去卵巢和去卵巢加上雌激素替代的大鼠，以确定雌激素对慢性内脏痛的 作用及其潜在的机制。本研究比较了AP一5(NMDA受体阻断剂)在高、低雌激素 IBS模型大鼠上对结直肠扩张刺激的镇痛作用，同时对两组大鼠的脊髓、背根神 经节上NMDA受体的表达情况进行检测。本研究将为女性IBS的发病机制的探讨， 以及临床上对女性IBS患者的诊治提供理论依据。 1慢性内脏痛大鼠模型的特点及评价 1．1痛阈 大鼠成年后模型雌鼠的痛阈显著低于对照雌鼠，模型雄鼠的痛阈亦显著低于 对照雄鼠。雌雄模型大鼠痛阈差异无统计学意义。 1-2腹壁撤退反射评分 在20-60mmHg压力的结直肠扩张(colorectaldistension，CRD)刺激下， withdrawal 模型雄鼠腹壁撤退反射(abdominal reflex，AWR)评分明显高于对 照雄鼠，80 mmHg mmHg压力下的CRD束U激，两组雄鼠的AWR评分趋同，差异消失。在20 压力的CRD束IJ激下，模型雌鼠的AWR评分高于对照雌鼠，40—80n缸nllg压力的CRD刺 激，两组雌鼠的AWR评分趋同，差异消失。 1．3甩尾时间 以(50±1)℃恒温水浴为热致痛源，比较模型