l-脯氨酸生物催化的手性非环核苷及核苷酸类化合物不对称合成.pdf

摘要 核苷及核苷酸类化合物在抗病毒、抗艾滋病和抗肿瘤药物中占有重要的地位，在目 前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中，核苷及核苷酸类化合物占了相当大的比 例。在众多核苷及核苷酸类化合物中，手性非环核苷及核苷酸类化合物有其独特的作用， 他们大多具有抗疱疹病毒和抗逆转录酶的作用。目前，这类化合物是公认最有抗病毒潜 能的药物。 至今，抗病毒、抗艾滋病和抗肿瘤等疾病的手性非环核苷及核酸类药物虽已得到了 广泛研发和应用，但这些药物仍面临一些问题，例如生产成本昂高、药效低、副作用大 等。因此，探索出便捷的新方法，来高效合成和研发一些列的新药，仍然是药物化学工 作者亟待解决的重要任务之一。 近十几年来，有机小分子催化继金属和酶催化后得到了较快的发展，并且在有机合 成上得到了广泛的应用。尤其是Aza．Michael不对称加成反应的方法得到了很好的开 发，并在有机合成中构筑具有光学活性的C-N键方面也得到了很好的应用。 鉴于此，本文以“手性有机小分子不对称催化”的思想为基础，设计在手性有机小 分子催化下，实现将廉价的非手性侧链与嘌呤碱基通过不对称催化的方法得到丰富多样 的手性非环核苷及核苷酸类化合物。 我们合成了几种L一脯氨酸衍生物类手性有机小分子催化剂，通过催化剂筛选，首例． 实现了各种嘌呤与,z,13一不饱和醛在手性有机小分子催化下，通过Michael加成反应合成 一系列手性非环核苷类化合物，且均得到了很好的结果，获得了高达87％的收率和99％‘ 的对映选择性。得到的手性非环核苷通过进一步的衍生，还可以得到一些列的手性非环 核苷酸。在实验中，我们发现反应溶剂对对映选择性有很大的影响，少量辅助剂(苯甲 酸)的加入对反应速率有明显的提高。该方法的发现不仅为丰富多样的手性非环核苷及 核苷酸类化合物的合成提供了便捷的方法，而且避免了原有方法手性源不易得到、合成 步骤多、金属参与等缺陷。 在通过优化筛选得到的最佳反应条件下，通过各种修饰的嘌呤与各种a，旷不饱和醛 反应，我们得N-J15个新的手性非环核苷类化合物，对所合成的手性非环核苷进一步 延伸，分别得到了抗病毒类化合物S-DHPA和R-PMPA的类似物。它们的结构都经过熔 点测定，核磁共振氢谱，碳谱和高分辨质谱确认结构正确。在我们后续的工作中，通过 上述方法我们将继续衍生合成更多的手性非环核苷酸药物及其类似物。 关键词：手性非环核苷，手性非环核苷酸，Michael加成反应 Ⅱ ABSTRACT rolesin andanti·AIDS Nucleosideandnucleotide anti·tomor,anti-virus compoundsplayimpoNant antiviral． foraconsiderableof whichhavebeenusedinclinical accounted drugs drugs，and proportion they In nucleosideandnucleotide nucleosideandnucleotide a many drugs，chiralacyclic compoundsplay their in and ofthese of role，becauseefficacyanti-herpes，virus unique are as antiviral compoundscurrendyrecognizedpotential drugs． whichCantreat