ph响应型(α,β-l-天冬氨酸)衍生物的设计合成及其生物医学性能.pdf

中文摘要 中文摘要 当今化学疗法即“化疗”主要是指应用抗癌药杀灭体内癌细胞，从而达到 治疗癌症的目的，其大多被当作手术的代替性手段以及手术后的铲草除根以及 防止癌症复发手段使用。近年来，化疗发展的很快，但传统的抗肿瘤药物普遍 存在半衰期短、对癌变组织选择性差、全身毒副作用大等缺点，大大限制了用 药剂量和治疗效果，因此，设计良好的抗癌药物传递系统是肿瘤治疗过程中迫 切需要解决的难题。抗肿瘤药物的理想载体应该具有以下的功能特点：良好的 生物相容性和生物可降解性，载药量高，循环时间长，具有肿瘤特异性。 聚氨基酸类高分子材料因其良好的生物相容性、生物可吸收性及化学结构 匹配性，在生物医用高分子领域有着无法比拟的优点和广泛的应用前景。特别 是聚天冬氨酸，具有合成简单，成本较低，良好的生物相容性、生物降解性和 可吸收性，易于功能化修饰等诸多优点。且在体内能够被逐渐吸收，其代谢产 物对人体无毒，因而不会对周围组织、肝肾、血红细胞等产生毒副作用。因此 聚天冬氨酸及其衍生物，被广泛用于药物载体的制备研究。关于聚天冬氨酸类 载体已有很多报道，但是大部分的聚合物是通过N．羧酸酐(NCA)开环聚合方 法合成得到聚(0【．L．天冬氨酸)，这种方法制备的聚合物结构清晰明确，但合成步 骤比较复杂，材料成本也相对提高。且一般认为聚0【．氨基酸二级结构过于规整， 链段柔韧性差，不利于药物的扩散和释放。因此需要继续探索更为简便易行的 可以实现肿瘤的特异性识别或富集或释放的响应性化学结构。本实验室以聚(0【， p—L?天冬酰胺)为基本材料，设计具有环境刺激响应性能的生物降解高分子材料， 并对其应用进行探索研究。 1)利用酸敏感的腙键将亲水的聚乙二醇和疏水性阿霉素键DOX合到聚天 冬酰胺主链上，使得聚合物具有两亲性，再利用侧链键合的阿霉素与剩余游离 阿霉素之间的疏水相互作用及7t．7c叠合作用将更多的阿霉素物理包埋到胶束内 核。研究表明，通过调整DOX／Polymer的投料比，可以有效提高DOX的载药 量，最高可达38％。该系列的纳米粒子稳定性好，体外实验表明，载有阿霉素 的纳米粒子对阿霉素的释放具有良好的pH响应性。细胞结果表明载有阿霉素 的纳米粒子保持了和自由阿霉素盐酸盐相近的药效。 中文摘要 2)以3．氨丙基咪唑和水合肼为亲核试剂，进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应 得到氨丙基咪唑接枝聚天冬酰胺M．g．PAHy。再利用醛化聚乙二醇PEG-CHO 与肼基之间高效的反应形成腙键，得到侧链具有pH响应性官能团的两亲性聚 制备了得到了具有核可溶胀性的pH响应性阿霉素载药体系 5．0条件下，最大释放 pH响应性，在pH7．4条件下，仅有少量释放，而在pH 量明显增加，且随着咪唑含量的增加，DOX的释放速度和释放量具有很大增加。 但值得指出的是，随着聚合物中咪唑接枝度的增加，体系载药量也会随之降低。 3)生理条件下，利用腙键化学交联聚(Ⅸ，p．L．天冬氨酸)衍生物原位制备 水凝胶，成胶时间快，不需要加入任何小分子催化剂或交联剂。通过扫描电镜 观察，水凝胶的内部均可以观察到致密、连贯的网络孔状结构。在模拟条件 为研究发现，随着时间的推移水凝胶质量明显降低，28天降解35％．45％，说明 该水凝胶具有很好的降解性能。以亲水性盐酸阿霉素为模型药物，研究了药物 在该水凝胶中的装载和释放行为。在酸性环境pH时，阿霉素的释放速度的明 显高于中性环境下的释放速度。根据Rigter-Peppas模型分析释放行为发现，在 pH 5．0酸性条件下， 7．4生理条件下，阿霉素的释放遵循Fick扩机制，而在pH 阿霉素在最初的释放过程中遵循无规扩散机制，即Fick扩散和高分子链的松弛 G2细胞在水凝胶上的生长情况发现，该水凝胶支架 协同作用结果。通过Hep 有利于细胞的生长增殖。 4)设计了以仅．天冬氨酸为基本材料，对其聚合物侧链进行改性，制备了具 有两性离子特性的聚氨基酸，作为具有pH敏感性的表面抗蛋白非特异性吸附 材料，并对聚氨基酸的性质及等电点对抗蛋白质非特异性吸附能力的影响进行 了系统的研究。 通过缩合反应制备得到