功能性嵌段合物的合成、自组装及初步应用.pdf

功能性嵌段聚合物的合 复旦大学博士论文 成、自组装及初步应用 摘要 嵌段聚合物在纳米器件、生物医药等领域中均显示重要的应用前景。近年来， 随着可控严活性”自由基聚合的发展，更多单体被引入嵌段聚合物中，有关嵌段 聚合物的合成、自组装、载药及释药等方面的研究均取得了长足的进步。但近期 的研究结果表明，这些结果离临床应用的要求还相差很远，尤其是智能药物载体 设计和制备方面的研究还急待进一步的深入。在本论文中，通过可控／“活性”自 由基聚合技术，制备了多种嵌段聚合物，并对其修饰，得到pH、温度、光及还 原敏感性的各种功能性的聚合物超分子胶束，获得了一系列新型聚合物纳米药物 载体。具体内容如下： (1)基于PEO大分子引发剂，通过原子转移自由基聚合(ATRP)合成窄分子量 分布的嵌段聚合物聚乙二醇．b．聚甲基丙烯叔丁酯，三氟乙酸去保护后，用水 合肼处理，引入酰肼基团，再通过具有pH敏感的腙键键合阿霉素药物，得 到键合有阿霉素药物的聚合物超分子胶束，并用还原敏感性交联剂2，2’．二硫 基二乙酸对胶束进行交联，得到了具有双重敏感性(pH和DTT)的聚合物 超分子载药胶束系统。通过GPC、NMR、DLS以及TEM等对合成及组装体 进行相关表征。体外释药实验表明，这种超分子聚合物纳米药物载体，以酸 (pH)和还原环境(DTT)两要素作为共同的输入刺激信号，对药物释放进 行控制，其综合结果具有电子学“AND”逻辑门的特征。在模拟正常细胞环境 下，输入任一单独刺激信号，不会释放药物；而只有在肿瘤细胞中，酸性和 还原性双重刺激信号同时满足的条件下，超分子纳米药物载体才能有效释放 药物。 (2)制备了链转移剂二硫代苯甲酸异丙苯酯，通过可逆加成．断裂链转移(RAFT) 聚合可控合成了窄分子量分布的两亲性嵌段聚合物聚(N-2．羟丙基甲基丙烯 酰胺)．b．聚甲基丙烯酸苄酯，用核磁共振(NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)研究反 应动力学过程。并接枝叶酸，负载阿霉素，水中自组装成稳定的靶向载药聚 征，结果表明靶向载药聚合物在水中自组装形成100nm左右的胶束。体外 药物释放实验表明阿霉素的释放具有明显的pH值响应性和缓释性能。 V 功能性嵌段聚合物的合 岛 莨巴怒茕牡仑艾 成、自组装及初步应用 (3)合成链转移剂S．1．十二烷基．S’．(％‘|，．二甲基．口气乙酸)--硫代碳酸酯，通过 RAFT聚合制备的聚Ⅳ．异丙基丙烯酰胺．b．聚甲基丙烯酸．Ⅳ-琥珀酰亚胺酯 (PNIPAAm．b．PMAS|)嵌段聚合物，和水合肼反应后，得到聚Ⅳ．异丙基丙烯 (NMR)，红#b(VT-m)等对其表征，并研究了水溶液中的自组装行为。结果表 明，聚Ⅳ-异丙基丙烯酰．b．聚甲基丙烯酰肼在酸性水溶液中具有非常好的溶 解性能，可以形成澄清的水溶液。由于该嵌段聚合物具有pH和温敏特性， 通过pH和温度调节可以对其在溶液中的状态进行调控。在20oC，pH=12．0 时，可快速形成以PMAH为核和以PNIPAAm为壳的胶柬；而在44 oC，pH =2．0时，则得到以PNIPAAm为核，PMAH为壳的胶束，两种胶束具有相反 的结构。另外，用RAFT聚合制备了聚甲基丙烯酸对硝基苯氧基碳氧基乙酯 胺反应后，得到聚甲基丙烯酸(2．胺乙基)胺基甲酰氧基乙酯．b一聚Ⅳ-异丙基丙 光散射(DLS)及荧光光谱(PL)对其表征。 (4)用原子转移自由基聚合(ATRP)合成聚7,--醇．b．聚甲基丙烯酸．Ⅳ-琥珀酰亚胺 酯，通过与水合肼反应后，可以得到聚乙二醇．b．聚甲基丙烯酰肼，接枝阿霉 素后，在水中自组装成为超分子聚合物胶束。合成了光敏小分子交联剂2． 硝基．1，3．丁二酸苯甲酯并对聚合物胶束交联固定化。用NMR、GPC、