小檗碱衍生的设计合成及其抗肿瘤和抗菌活性研究.pdf

小檗碱衍生物的设计合成及其抗肿瘤和抗菌活性研究 有机化学 博士生：张万金 指导教师：古练权教授 摘 要 肿瘤是严重威胁人类健康和生命的常见病和多发病。自二十世纪四十年代氮 芥用于治疗恶性肿瘤以来，肿瘤化学治疗取得了很大进展。 G．四链体存在于人体基因组的一些重要位置，其中包括了端粒末端和部分癌 基因等。近十几年来，以G．四链体DNA为靶点的抗肿瘤药物研究成了一个热门 课题。研究表明，能够诱导富含G-序列DNA形成G．四链体或稳定G一四链体结 构的小分子化合物，可通过抑制端粒酶活性或降低癌基因转录表达而达到抗肿瘤 的效果。 从天然产物中寻找活性成分并对其进行结构修饰，是人们寻找新药的重要途 径之一，目前临床使用的药物中，大约有一半来自天然产物或它们的衍生物。 小檗碱是存在于中药黄连中的一个生物碱，有着多方面的药理活性，如抗菌、 抗肿瘤和抗心律失常等。本论文以小檗碱为先导化合物，对其进行结构改造，并 对这些化合物和母体的抗菌活性及与人体端粒G．四链体DNA的相互作用进行了 研究。 本论文主要内容包括： 1．综述了具有抗肿瘤活性生物碱的研究进展，包括喜树碱、紫杉醇、长春新碱、 三尖杉酯碱等。 2．综述了端粒、端粒酶和G．四链体DNA的结构及其生物学功能，总结了作用 于G．四链体的小分子配体的结构特征，并在此基础上，提出了本论文的研究 目的和研究内容。 3．9．氨基取代小檗碱衍生物的合成及其与G．四链体DNA及端粒酶的作用研究。 f 结果表明，在金属离子存在或缺乏的情况下，小檗碱及其9．氨基取代衍生物 都可以诱导形成和稳定端粒DNA的反平行G．四链体结构；9-位氨基的引入， 增强了小檗碱与G-四链体DNA的结合能力和稳定作用。与小檗碱相比，9一 氨基取代衍生物对端粒酶的抑制活性明显增强。研究结果表明，小檗碱是一 个优良的端粒酶抑制剂先导化合物。 4．9-苯氧烷基取代小檗碱的合成及其抗菌作用研究。测试了小檗碱、小檗红碱 及其9．苯氧烷基衍生物7a-7n对一些常见致病菌和耐药菌的MIC值。结果表 明，具有更好脂溶性的衍生物抑菌效果更好。 关键词：G．四链体，端粒，小檗碱衍生物，抗肿瘤活性，抗菌活性 and ofberbednederivativesandstudiesontheir Designsynthesis antitumorand antibacterialactivities OrganicChemistry Name Wan·Jin Zhang Gu Supervisor：ProfessorLian—Quan Abstract Tumorisacommondiseasethat threatenshuman．Since seriously chlomethine Wasusedforcancer in1 havebeen chemotherapy940’S，antineoplasticagents developedprogressively． Intherecent researchforanti—cancer decade，the drugstargetingG—quadruplex exists