辅酶q10高立体选择性合成研究和茄呢醇及其类似化合物的全合成研究.pdf

复旦大学博士论文 摘要 摘 要 辅酶Q10(CoenzymeQlo)是一种含有10个异戊二烯结构侧链的葵 烯醌，化学名为2，3．二甲氧基．5．甲基．6．十异戊烯基苯醌。l940年由 Moore等发现，l 957年Frederick从牛心线粒体中分离得到。其广泛存 在于动物、植物、微生物等的亚细胞结构中，与动植物和微生物的生 化过程有着密切的关系，是细胞自身合成的天然抗氧化剂和细胞代谢 的激活剂。自1960年代中期首次被用于治疗心脏病开始，辅酶Qlo作 为一种重要的生化药物被广泛研究。近年来，辅酶Qlo又被广泛用于 化妆品、营养保健品以及食品添加剂。 辅酶Qlo的主要制备方法有：动植物组织提取法、微生物发酵法 和化学合成法。从上世纪五六十年代开始，化学工作者们对辅酶Qlo 的合成路线一直进行着不懈的探讨与研究，至今基本形成了以侧链直 接引入和侧链延长为主的半合成法，以及摆脱茄呢醇为起始原料限制 的全合成方法。 本文分两个方向探索辅酶Qlo的化学合成新方法。首先以侧链延 长法为基础，设计并尝试了若干条辅酶Qlo高立体选择性半合成路线； 另外利用固相合成技术完成了茄昵醇的高立体选择性全合成研究。 辅酶Qlo半合成研究的重点在于辅酶Ql衍生物的构建，即C5侧链 的引入和修饰及其与茄呢砜偶联后磺酰基的脱除。 在第一条半合成路线中，以甲氧基甲基保护的辅酶Qo还原物为起 始原料，通过H／Li交换后与环氧乙烷偶联，成功向母环引入C2侧链， C5侧链。其中通过Wittig反应构建双键，获得了92％的产率和99．3％的 立体选择性。随后与茄呢砜偶联，完成50个碳骨架侧链的构建。通过 对砜基脱除方法的反复探索，最终采用萘钠作为还原剂，实现了砜基 的高效脱除；产率99％且未发现双键移位的异构产物。然后利用空气 作为氧化剂，实现了保护基甲氧基甲基的脱除和酚的氧化反应一步完 成，得到目标产物辅酶Qlo，简化了反应过程，有效提高了合成效率。 i 复旦大学博士论文 摘要 第二条合成路线以甲氧基甲基保护的辅酶Qo还原物的溴代物为 起始原料，与C5侧链直接偶联，一步制得辅酶Q1衍生物，弥补了逐次 构建C5侧链所导致的产率偏低的不足，提高了辅酶Qo的利用率；而利 用Li／EtNH2作为还原剂脱除砜基，有效避免了第一条路线中大量使用 萘锂的缺点。 另一方面，尝试了葵异戊二烯醇和茄呢醇的全合成研究。其重要 意义在于：1)通过这两个化合物的全合成研究可以丰富化学理论和 合成方法，提高合成能力，扩展反应的应用范围：2)可以为建立聚 异戊烯及类似长链化合物的合成策略积累经验规律；3)可以为辅酶 Q10等有重要应用价值的化合物的化学合成研究提供理论和技术支 持。 策略，通过二次二氧化硒末端甲基选择性氧化，三次改进的 全合成。此汇聚式的合成策略特别适合于较长链的低聚异戊二烯类化 合物的合成，可以有效缩短反应路线，提高合成效率。但是异构化产 物繁多，提纯困难的缺点仍然无法避免。因此，我们在均相合成葵异 戊二烯醇路线的基础上，将香叶醇固载在DHP．MO型树脂上，按照 ‘ 和磺酰基脱除反应，建立了茄呢醇的固相合成方法，成功避免了均相 合成过程中繁琐的色谱纯化操作。 总之，通过对辅酶Qlo的半合成和茄呢醇的全合成研究，开发了 几条有潜在工业化价值的合成路线，为辅酶Q10的合成奠定了化学基 础。 关键词：辅酶Q10，辅酶Qo，侧链延长法，化学合成，茄呢醇，固相 合成，香叶醇。 AB STRACT Sinceits andisolationfromthemitochondriaofbeef discovery heartCranein