药物分子设计研究概述.pdfVIP

·36 · 《中国医药情D．~}2OO1年第 7卷第 5期 · 药品研 究 · 药物分子设计研 究概述 陈菁 郑 日喜 (湖 北省云梦县胡垒店卫生 院 432500) 陈红 明 (阿斯特拉捷利康股份有限套 司 瑞典) 随着计算机技术和分子 图形学的迅速发 新药 的设计 。 展 ，70年代末期 以来 ．计算机辅助分子设计方 l全新药物 设计 (DeNovoDrugDesign) 法 (ComputeAidedMoleculeDesign，CAMD) 随着越来越 多的蛋 白质 晶体结构被解析出 的发展 ，从 二维 的经典 QSAR 方法 向三维水平 来 ，药物设计者们有可能根据蛋 白质 的三维纬 拓展 。药物设计者们着 眼于探索药物与受体蛋 构设计 出与受体蛋 白相匹配 的配体分子 ，有 了 白结合时的本质图象 ，将 QSAR模型与分子图 靶标蛋 白的三维结构甚至是某些靶标蛋 白和配 形学技术结合起来 ，开拓出定量药物设计 的新 体分子所形成 的复合物的三维结构 ，就有了关 逢径 。所渭分子图形学 ，就是通过计算机实现分 于配体f药物)和受体 (酶)之 问在空间适配性 ． 子 图形 的数据输人 ，绘 图，储存 ，检索 ，变换 ．分 结合位 点 【bindingSite)的某些较可靠 的知i5{。 析等的一套处理 图形信息的技术 。 形象地说 ，就可 以在蛋 白质 “口袋 ”已知 的条件 当前 CAMD方法可按是否 已知靶标蛋 白 下 ，把设计中的分子 “装到”口袋 中去[1，2] 可 质 的三维结构而分为两大类 ： 以用计算机 图形学 的方法观察其大小、形状 、构 一 类是靶标蛋 白质的三维立体结构 已知时 象、取 向是否合适 ；其疏水 区是否和疏水 口袋相 的合理药物设计 (RationalDrugDesign)方法 ， 吻合 ，在结合位点上能否合适地结合生成氨键、 也称为全新药物设计 (De NovoDrugDesign)。 静 电作用等，并且可 以用分子力学 [33，量子化 药物之所 以有效 ，大多是 由分子 内特征原子 ．功 学等理论化学方法计算其相互 作用能量 从而 能基等所谓 “药效基 团”起作用 的。药效基 团与 设计新的药物分子 这类方法近些年来在 国际 生物大分子受体相契台而呈现药理活性 ，而受 上 已经普遍采用 ，已有不少有效 的算法和程序 ． 体活性作用部位 (ActiveSite)的结构属性决定 国外各大制药公司都在不遗余力地开展这方面 了它能识别不 同的药效 团 如果通过 x一衍射 的工作 ．以下将介绍几种成功 的算法 ． 或 NMR 已获得受体蛋 白的详细的三维结构， 1．1Iudi方法 [4—9，Bohm，1992] 就可 以把受体和配体分子 的图象显示在计算机 Ludi方法认为蛋 白质与配 体之 问的相互 屏幕上 。通过观察受体 (锁)与药物 (匙)相互作 作用 主要是非键作 用 ，这包 含 氢键 作 用和疏水 用的几何模型与结构特征 ，并计算它们之 问的 相互作用 。对于每一个非键作用 ，蛋白质 中的原 相互作用来设计新 的药物分子 。 子或功能 团与配体上 的原子或功能 团～ 对 另一类是未知受体结构情况 下的药物设 应．IJud[方法用作用位 点 (interacdonsite)来 计 。这种情况下 ，通常