西地那非药物全合成的研究.pdfVIP

摘要 摘 要 年开发上市的新型磷酸二酯酶v型抑制剂，至今仍然是美国最畅销的药物。西 地那非主要临床应用于勃起功能障碍(ED)、肺循环高压(PH)、高原病、妇女不 孕症、肺动脉高压等疾病。目前“伟哥’’有效成分西地那非的生产仍然处于美 国辉瑞原始专利保护期内，现在只有辉瑞独家生产和销售，价格非常昂贵，因 此在合成工艺改进和创新方面引起了国内外科研工作者的广泛关注。 本文在西地那非合成专利和文献的基础上，结合最新报道的化学反应，设 计了两条合成路线。路线一为收敛式，共15步，本章主要进行了中间体II的合 成，完成了前8步，总产率为42．2％。首次创新性地设计了芳基卤代物中间体和 嘧啶衍生物中间体通过Heck反应来合成目标产物，摒弃了以往所有专利和文献 中利用2．乙氧基苯甲酰基衍生物与1．甲基．3．丙基．4．氨基吡唑．5．甲酰胺进行酰 胺化、缩合关环的传统步骤，且关键中间体嘧啶衍生物是一个新化合物，关于 其合成目前还没有报道，这里采用最新报道的硫氰酸甲酯成环反应来合成此中 间体。路线二是一条链式，共12步，完成了前8步，总产率为32．3％。以草酸二 乙酯为起始原料，经过酮酯缩合、肼解环合、甲基化、酯水解、硝化、脱羧、 亚锡还原、酰胺化、硫氰酸甲酯环合、脱硫氧化成酮、氯磺酰化、磺酰胺化共 12步反应合成西地那非 两条路线均通过硫氰酸甲酯关环、脱硫氧化实现苯环与嘧啶衍生物的连 接，具有创新性。其中第6步涉及1．甲基．3．丙基．4．硝基吡唑．5．甲酸的脱羧，摒 弃了以往所有路线中利用甲酰基关环的步骤。基于此，也成功合成出一系列脱 羧产物，对于这类化合物本身以及相关合成研究至今没有相关报道。 关键词：西地那非，合成，嘧啶衍生物，1．甲基．3．丙基．4．硝基吡唑．5．甲酸， 脱羧 Abstract Abstract Sildenafilwas andmarketedthePfizer．Sinceavailable developed by becoming for in1 hasbeenthe treatmenterectile 998，sildenafil prime arterial wassoldas andmore Viagra，Revatio pulmonaryhypertension(PAn)．It othertradenamesat actsasaninhibitororcGMP present．Itmainly specific V，an that bloodflowinthe phosphodiesterasetype enzymeregulates penis．The aboutthesildenafilwillbe 201 totheU．S． patentprotection expiredby 9，according PatentandTrademark was Office．However，beforethis，this drug monopolizedby the Pfizer．And was onthese