富含二硫键的小分子肽合成研究进展.pdfVIP

维普资讯 『I『 ／3) 妒一22 有机化学 YOUJI HUAXUE，1999，19，214—223 综述与进展 f’》 ? ：7 F 镢 富含二硫键 的小分子肽合成研 究进展 Ie 蒋辉 钟明鼐 陈冀胜 (北京药物化学研究所 北京 102205) 遭 (北京大学化学与分子工程学院 北京 100871) 摘要 综述了 目前多肽合成领域构建 2—3个二硫键的策略和对二硫键排列方式给予定位的方法。 关键词 多肽合成 ，二硫键形成，氧化折叠 ，酶解 ，二硫键定位 — ～ ～ — — ～ 、 — — ～ — — ～ 多肽分子 内的二硫键对其活性有着重要的影响，但 同时又给合成带来一定难度 ，特别是在高活 性小分子肽的分子 内含有多个二硫键时给合成研究带来 的困难更大 所 以，目前不少多肽化学家 相继开展 了这一领域的研究 。 二硫键(disulfidebond)在蛋 白质和多肽分子中对保持其生物活性和构象稳定有着举足轻重的 作用。通常含有二硫键的小分子肽无论用溶液法或固相法合成时，大都是将脱保护的线性肽链中 的两个半胱氨酸残基 (Cys)的琉基氧化成二硫键。但含多对 Cys残基时，其氧化成二硫键受许多因 素影响，往往会生成多种异构体，使产物的产率降低，且给分离纯化带来许多麻烦 。为此，在设计合 成路线时必须考虑以下影响因素 ：(1)半胱氨酸残基侧链巯基保护基的选择；(2)氧化体系的选择； (3)氧化方式的选择。 本文就富含二硫键的小分子肽合成研究给予概述 。 l 半胱氨酸残基上巯基保护基的选择-1’51 在多肽合成中，半胱氨酸琉基的保护基选择受多种因素制约，其中主要有：合成策略、氧化体系 ，l＼、 及在线性肽合成和切割过程 中巯基保护基对保护试剂、中和试剂 以及裂解试剂的稳定性，以及巯基 脱保护试剂对其它氨基残基有无影响等。 ， 1．1 苄基类保护基 苄基(hemy1)是半胱氨酸侧链巯基常用的保护基 。苄基对酸稳定，需用液态 HF脱保护 ，但费 ， 时较长，有时还脱不完全，原因是 s—c键很稳定。此外 ，也可用钠和液氨脱苄基．但此法往往对肽 链有危害，会造成Lys—Pro肽键断裂，故不常用。 为了降低 s—c键的稳定性 ，使保护基易脱掉．从而衍生出以下新的苄基类保护基 对 甲氧基 ● -． r． ， ， 苄基(Mob)，对TFA有一定敏感性 ，适用于合成短链肽 ，可用液态 HF在较缓和条件下脱去。对 甲 基苄基(Mbz1)，既可用液态 HF在 anisol存在下于 0E，6Omln内脱 除，又可用三氟 甲磺酸于 m— cresol和 TFA存在下脱去 。另外还有 2，4，6一三 甲基苄基 ，3，4一二 甲基苄基 (Dmb)可用 同样方法 脱除。通常 Mbzl、Dmb用于长链肽 的台成 中。 1997—08一l8收稿 ，1998—04—02修 回。 维普资讯 第 3期 蒋 辉等 ：富含二硫键 的小分 子肤合成研究进展 215 1．2 三苯 甲基 (trity1) 对皂化和肼解稳定，对酸敏感 ，