不对称反应及其应用.ppt

不对称反应及其应用 主讲：何裕建 编辑：雷 超 主要内容 绪论 羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反应 醛醇缩合和有关反应 不对称氧化反应 不对称催化氢化及其他还原反应 不对称反应在天然产物合成中的应用 一、绪论 手性的意义 不对称性 不对称合成的定义及表述 ⒈手性的意义 生物大分子手性→药物的两个对映体以不同的方式参与作用手性的方式与受体部位相互作用→导致不同的药理活性 例：L－多巴 L－多巴为多巴胺的前体，可通过血脑屏障在脑内脱羧生成多巴胺而发挥药理作用。其脱羧酶DC为左旋手性化合物。仅L－多巴可以被它催化反应， D－多巴不能发生此反应。 例：（R）－噻吗络尔 噻吗络尔为β－受体阻断剂，其侧链部分在受体的结合部位与β－激动剂的集合部位相同，他们的立体选择性相同。R－构型具有强的β－受体阻断作用，其对映体的活性则大为下降，甚至消失。 例：沙利度胺（thalidomide,反应停） 镇静止吐，应用于早期妊娠反应 不良反应严重，导致“海豹儿” 原因：（S）-异构体具有致畸性 ； （R）-异构体在动物试验中，即使使用 很大剂量也不会引畸变 因此，获得对映纯的化合物对于化学的、生物学的或药学的应用目的是必要的，在药学上，服用对映纯的药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制，在剂量设定是幅度更宽，反应较小；在剂量选择时更有信心，减少与其他药物的相互作用，提高活性并减小剂量，提高专一性并降低由其对映体引起的可能的副作用。 ⒉不对称性 不对称性的创立条件 具有手性的化合物的命名 ⒉不对称性 2.1 创立条件 （通过以下任何一个条件而创立） (1)化合物带有不对称碳原子（然而，不对称碳原子的存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件） (2)化合物带有其他四价共价键联的不对称原子，四个价键指向四面体的四个角，但四个基团不相同，它们是：Si,Ge,N(在季胺盐或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn——形成四面体配位 (3)化合物带有三价的不对称原子，原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电子对类似于第四基团——倒伞效应：（a）三元环；（b）三元杂环，杂原子含未共用电子对；（c）桥头键 (b) (c)不可翻转 ⒉不对称性 2.2命名 2.2.1 Fischer规则 R-CHX-R’类型的结构如右 X(通常是-OH,-NH2或卤素)在右边，则相对构型是D；如果在左边，构型就是L ⒉不对称性 2.2.2 DIP规则——以顺序规则为基础 (1)有较高原子序数的原子排在有较低原子序数原子的前面。对同位素原子，有较高质量的同位素排在有较低质量的同位素的前面 (2)如果两个或多个相同的原子直接连接在不对称原子上，按照相同的顺序对侧链原子进行比较，如果在侧链中没有杂原子，则烷基的顺序是叔基仲基伯基。当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个基团仲具有最高原子序数的取代基，依据这些取代基的顺序来觉得这些基团的循序，含有优先取代基的基团有最高的优先权，对于含有杂原子的基团，可以应用类似的规则 (3)对多重键，以双键或三键连接的原子对它所连接的原子作一次或两次重复，这些重复的原子的余键被认为时原子序数为0的假定原子（或幻原子），这条规则也适用于芳族体系 (4)对取代的烯基，具有Z构型的基团比具有E构型的基团优先 ⒉不对称性 应用于不同手性分子的不同规则 （1）中心手性分子 若xyzw为不同基团，且xyzw,则从C到w方向观察，x→y → z为顺时针方向，则为Ｒ构型，反之为S构型 （2）轴手性 沿轴向看，比较靠近观察者的一对配体在优先顺序中排在头两位，另一对配体排在第3和第4位，并按照适用于中心手性体系的相似原则进行命名。因此，右侧化合物具有（R）-构型 （3）平面手性 第一步选择手性平面，第二步确定平面的优先边，第三步根据优先边上连接的原子排列顺序确定构型。 优先边的确定：按标准的顺序规则在直接连接到平面原子的原子中找哪一个是最优先的来确定