Rho激酶抑制剂-治疗神经系统变性疾病的潜在药物.pdfVIP

Rho激酶抑制剂：治疗神经系统 变性疾病的潜在药物 辛延乐 李艳花 张辉 杨兴旺 杨春彦 尉杰忠 刘春云 肖保国 马存根 摘要： 近10年来，由于神经影像和分子生物学迅速发展，神经系统变性疾病的诊断取得了长足进步。相 比之下，其治疗仍然举步维艰。了解神经变性的细胞和分子机制，寻找真实有效的干预靶点、提高疾病预防和治 疗效果是临床神经科学迫切需要解决的现实问题。近年来人们发现诸多神经变性病呈现相似的病理和重叠的 临床表现，它们之间存在类似的细胞和分子机制，免疫炎性反应形成的微环境是其共同的细胞学通路，而其中 Rho激酶(ROCK)的异常激活可能是其共同的分子机制之一。研究表明通过抑制ROCK的活性能够减少免疫 子a(TNF a)等炎性因子产生，改善炎性微环境保护神经元，同时抑制ROCK活性还可促进神经突触再生和神 经干细胞动员分化。综上，R()CK抑制剂(Rhokinase inhibitor，RKI)有可能成为神经变性疾病的潜在药物。本 文就RKl治疗神经系统变性疾病的潜在可能和相应机制进行简要综述。 关键词：Rho激酶抑制剂；神经系统变性疾病；免疫炎性反应 神经系统变性疾病如阿尔茨海默病(Alzhei— met disease， disease，AD)、帕金森病(Parkinson面影响疾病的发生和发展。ROCK可能参与免疫 sclerosis，MS)和肌萎 PD)、多发性硬化(multiple 炎性反应，神经突触异常和神经元变性，在神经变 lateralsclerosis，ALS) 缩侧索硬化(amyotrophic 性网络中扮演轴心作用。因此，ROCK信号通路 等已成为严重危害人类健康的疾病。不同类型的 可能成为神经系统变性疾病的靶标。 神经变性病变，除了受损部位和神经元不同之外， 1 免疫炎性反应：神经变性的共同通道 在组织病理学检查中，均可观察到神经细胞的染色 变淡、萎缩，胞体表面不平，细胞核固缩或碎裂和胞 不同神经变性疾病都有各自不同的诱发炎性 质内虎斑溶解等组织病理学特征，临床研究和动物 反应的特异机制，如不溶性p淀粉样肽(p—myloid 实验的证据发现脑内炎性反应与这些神经变性病 的发生和发展密切相关，提示中枢神经系统(cen—超氧化物歧化酶1(mutant dismutase superoxide tral nervous system，CNS)的免疫炎性反应可能是 1，SODl)等炎性反应诱发物的产生途径和解剖位 神经变性的共同通道[1]。激活的小胶质细胞、反应 置决定了不同疾病的特异性。值得注意的是，在神 性星形胶质细胞、损伤的血一脑脊液屏障(blood 经变性中小胶质细胞和星形胶质细胞被激活是炎 brain barrier，BCB)、入侵的T细胞以及过度产生 性反应的共同现象。细胞因子[如肿瘤坏死因子a 的炎性反应介质组成了神经炎性反应微环境。大 量研究表明，诸多CNS变性疾病均存在Rho激酶 活性氧自由基(reactive oxygen 氧化氮(NO)可能是各种神经变性疾病中普遍存在 doi：10．3969／i．issn．1006—2963．2015．04．015