2-酰基五员不饱和杂环化合物的合成及其抗骨质疏松和抗糖尿病活性研究.pdf

摘要 依据分子生物学研究的最新进展与成果，本研究所建立了以骨形态发生蛋白．2 (BMP一2)为靶点的新型抗骨质疏松药物体外活性筛选模型及含有 pBIND．PPAR7．LBD表达质粒的新型抗糖尿病药物的体外活性筛选模型，筛选并发 现本课题组合成的2．乙酰苯并噻吩和2．(B．羰基丁酰)呋喃分别具有上调BMP·2 和PPART的活性。在此基础上，本论文进行了2．酰基五员不饱和杂环化合物的合 成及其抗骨质疏松与抗糖尿病的活性研究。主要研究内容与进展为： l、论文共合成化合物31个，其中，新苯并五员不饱和杂环目标化合物20个， 其结构均经1HNMR和MS确证。 2、测定了110个2．酰基五员不饱和杂环化合物的体外13MP一2上调活性，其中， G34的活性是对照药洛伐他汀的5倍以上；先导化合物2一乙酰苯并噻吩(G39)的 活性与洛伐他汀相当。 3、测定了2一乙酰苯并噻吩和2．乙酰苯并呋喃(G03)灌胃给药后的大鼠体内 抗骨质疏松效果。结果发现，两者均具有明显改善去势大鼠骨质疏松症状的作用， 高剂量2一乙酰苯并噻吩的作用与对照药雷洛西芬相当。初步毒性研究结果，小鼠灌 胃给予2．乙酰苯并噻吩的LD5059／kg，腹腔注射的LDso为1．69／kg。 4、测定了70多个2．酰基五员不饱和杂环化合物的PPARy上调活性，其中， 10个、大于40％的化合物有Shy-B8、Shy-A29等6个。 5个化合物灌胃给 药后的小鼠体内降血糖效果。结果发现，Shy-A12和GHF具有降糖作用，在试验 剂量(75mg／kg)下，Shy-A12的降糖效果与对照药罗格列酮相当。 6、初步总结了2．酰基五员不饱和杂环化合物的构效关系，为指导进一步结构 优化打下基础。 通过论文研究工作，筛选得到值得进一步深入研究的抗骨质疏松与抗糖尿病活 性化合物多个，其中，抗骨质疏松活性化合物G39和抗糖尿病活性化合物Shy-A12 具有一定开发应用前景。上述两个化合物的抗骨质疏松作用和抗糖尿病作用均未见 有文献报道，也未见该两个化合物具有任何其他生物活性的研究报道。 Abstrat PMBwhich bone MC3T3E1 cellstransfectedrecombinant Byusing by plasmid targeted and cellstransfected vector morphogeneticprotein-2HepG2 byexpression andnatural werescreenedto compounds compounds pBIND—PPAR?-LBD，synthetic in evaluatethe activitiesandtheantidiabeticactivitiesvitro． antiosteoporosis and werefoundto have 2-acetyl-benzothiophene2一(p—carbonylbutyryl)furan and antidiabetic activity antiosteoporosisactivity respectively． With and aslea