TRPC1蛋白在鼻咽癌中表达与临床意义.pdf

TRPC 1蛋白在鼻咽癌中的表达 及其临床意义 硕士研究生：陈元平 指导教师：罗荣城 摘要 研究背景与目的 鼻咽癌(Nasopharyngealcarcinoma，NPC)是我国常见的头颈部恶性肿瘤之 一，好发于东南亚地区及我国南方各省市，在中国南方以及国外的中国南方移 民和后裔中发病率明显高于欧美等其他地区25至30倍。目前认为鼻咽癌的发生、 发展是一个多因素、多阶段、多步骤的复杂过程，与EB病毒感染、遗传易感性、 饮食习惯、环境污染等有关。鼻咽癌多发生于鼻咽部的咽隐窝和顶后壁，解剖 位置比较隐蔽，临床表现复杂且不典型，容易漏诊、误诊。因此，约70％的鼻 咽癌患者初诊时已是局部区域晚期。 由于鼻咽癌分化程度低，周围淋巴组织丰富，容易发生颅内外和颈部淋巴 结转移。放射治疗是鼻咽癌的首选治疗手段，但在单纯放疗后局部复发和远处 转移率很高，放疗后的五年生存率仍徘徊在50％左右。因此，为了提高鼻咽癌患 者的诊疗水平，迫切需要寻找鼻咽癌发生、发展和预后相关的分子标志物及新 的靶点。 瞬时受时电位(transientreceptorpotential，TRP)是位于细胞膜上的一类非电 变体时发现：突变体果蝇对持续的光刺激不产生持续的峰电位，而是产生瞬时 的去极化电位。与其他阳离子通道结构相似，TRP通道也具有6个跨膜拓扑结构 摘要 (S1～S6)，其N末端和c末端位于细胞内，且在第5个和第6个跨膜域间有一个 离子通道孔区域。根据TRP通道的氨基酸序列和结构同源性，可将哺乳动物的 transmembrane TRPV(Vanilloid)，TRPA(Ankyrin TRPML(Mucolipin)。 性，全长的人TRPCI蛋白分子量约91kDa，编码该蛋白的基因位于人3号染色体 的q22．q24区，位于小鼠的9号染色体上。TRPCI蛋白的氨基酸序列在人类、大鼠、 小鼠、兔和牛中具有高度保守性。TRPCI蛋白广泛分布于平滑肌、脑、心脏、 睾丸、附睾、卵巢、唾液腺、肝和肾上腺等组织中，主要参与细胞膜受体激活 磷脂酶C后所介导的钙离子进入，被认为是钙库操纵性钙离子通道(SOC)的核 心成分，通过调节细胞内Ca2+稳态，在细胞增殖、分化、凋亡等起重要作用。 细胞庆JCa2+的变化是影响细胞生理功能的重要因素，也是多种受体激活后 信号转导过程中的关键，而细胞内Ca2+变化则依赖于Ca2+跨膜转运和细胞内钙 库释放和再摄取Ca¨等过程维持动态平衡。Ca2+稳态在细胞增殖和凋亡、细胞 分化、细胞迁移、基因转录、血管生成、平滑肌收缩、唾液腺及神经递质的分 泌等生理功能中起重要作用。瞬时受体电位(TRP)通道可以作为细胞膜Ca2+通 道调节细胞内Ca2+浓度，也可以通过改变细胞膜极性，调节Ca2+驱动力来调节 细胞庆JCa2+浓度。而且，TI冲通道还可在细胞内钙库的膜上表达，触发细胞的 增殖和异常分化，并抑制凋亡，从而导致肿瘤不可控制的扩散和侵犯。TRPCI 蛋白作为Tl冲蛋白一员，参与调节细胞内Ca2+浓度。当TRPCI基因沉默或者 TRPCI蛋白低表达，钙离子内流减少，细胞内自由Ca2+浓度降低，反之，TRPCI 蛋白过表达，钙离子内流增加，细胞内自由Ca¨浓度升高，钙离子稳态破坏， 进而促进细胞的异常分化和增殖。 已有研究发现TRPCI在哮喘和慢性阻塞性肺病中有重要作用，在增殖的气 道平滑肌细胞中TRPCI表达增加，已经被预期成为预防周围气道纤维化的潜在 Ⅱ 硕士学位论文 El 的靶标。TRPCI蛋白在大鼠缺血性大脑损伤中表达升高。YassineHiani等发现： 蛋白过表达，促进Ca2+内流，ERKI／2磷酸化，激活了依赖钙离子感受器(CAR) 流被抑制，细胞增殖被抑制。这个研究结果表明Ca2+内流需要TRPCI，TRPCI