具有抗癌活性的单羰基姜黄素类似物的衍生化的研究ⅢⅣⅡ二氢吡唑并43c六氢吡啶的合成以及其抗癌活性测定Ⅲ四氢吡啶并43b吡啶酮的合成以及其生物活性测定.pdfVIP

～， Nl-IVl8 W2；R,=4-CH3CeH,。R产优H(CHs)2 IVl：R1=4-CH3C61-14．R2=4七H3 lVs：RI--4-CH3C6H4．R224．4-F N4：RI=4-GH3C-噶H4．R2=2-CIⅣ5：RI4-OCH3CeH4．RZ=4-CHs 2-(31 IVr：RI=4-OCIIsCeH4．R2=4-FⅣo：RI=4*OCHaCeH4．R22Ⅳ9；R14-FCeH4．R2=4-CH3 lVlo：R1=4-FCeH4。Rz=4-GH(CHs)2 N12；R1=4·FC喀H．．R2=2-CI Ⅳ11：R，=4-FC6H‘．R2--4-F IVl4；RI=,4-BrC6H4．R2=4-CH(CH3)2n／15；R1。4,．BICsH4．R2--4-F IVl3：R，=4-BrC6H．，R2=4．,CH3 Wis；RI=4-．BrCaH4．R2=2-Cl 采用了元素分析、红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、质谱(El-MS)等， 对上述两个系列的化合物进行了结构表征，并对其物理性质、波谱性质、反应条 件、合成方法进行了较为系统的分析和讨论。 为了进一步了解目标化合物(Ⅲ)的空间结构，对化合物rill进行了合成、单 晶培养、X．射线衍射晶体结构测定。单晶结构证明了目标化合物(Ⅲ)为反式构 型。 委托上海师范大学动物细胞．分子生物学实验室，完成了化合物(1111．IT[41)对 人类乳腺癌MCF．7和MDB．MB．231两种细胞系和化合物(Ⅳ1．1V16)对白血病 生物测试结果表明化合物Ⅲ∞在这系列化合物中是活性最好的化合物，对于两种 细胞系的抑制活性(对于MCF．7细胞系ICso=2．4 tiM，对于MDA．MB．23l细胞 系ICso=4．2 pM)，高于商品化的抗癌药物5．氟尿嘧啶(对于MCF．7细胞系IC50 =4．8 l细胞系ICso--9．6pM)。化合物Ⅳ8在该系列化合 pM，对于MDA．MB．23 物中是活性最好的化合物，它对白血病K562细胞系的抑制活性(IC50=5．79 ug／mL) 高于商品化抗癌药物5．氟尿嘧啶(IC50=8．56 ug／mL)；委托上海师范大学动物细 胞．分子生物学实验室应用流式细胞PI／A加exinV．FITC双染色法检测了经两系列 目标化合物处理细胞的凋亡情况，初步研究了两系列化合物的作用机理。 委托上海医药集团股份有限公司中央研究院完成了化合物Ⅲz-，Ⅲ33在人体 和大鼠肝微粒体的代谢稳定性以及化合物Ⅲ2-在人肝微粒体的直接抑制作用。确 ＼IlYUlllll2／ll／112ltllll8llllll5llllll4llllll8lllllolllto 定目标化合物Ⅲ2I在人和大鼠肝微粒体中代谢稳定性较好(在人肝微粒体和大鼠 肝微粒体中的代谢稳定性分别为44，50“L／min／mgprotein)，具有持久的药物作用 时间和良好的生物利用度，而且化合物Ⅲz-在肝微粒体中没有直接抑制作用，不 会降低底物的代谢速率而影响清除率。 关键词：合成；抗癌活性；二氢吡唑并【4，3．c】六氢吡啶衍生物；单晶结构；四 氢吡啶并[4，3．b】吡啶酮衍生物；细胞凋亡；代谢稳定性；直接抑制作用。 Abstract Inordertofindsomelead withactivitiesof totalof