第二节 钙通道阻滞剂.ppt

离子通道 跨膜的生物大分子 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能 离子通道示意图  　　离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物的靶标 尤其对心血管药物设计 离子通道的分类 钠通道?? 钾通道?? 钙通道?? 氯通道 …….. 作用于离子通道的药物现状 钙通道药物研究得最成熟?? 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2+浓度 曾被称为钙离子拮抗剂 （Calcium Antagonists） 钙通道阻滞剂 多种亚型– 在组织器官的分布以及生理特性 L-亚型钙通道– 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 –是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂的分类 （一）选择性钙通道阻滞剂 1类维拉帕米 苯烷胺类 2类硝苯地平 二氢吡啶类 3类地尔硫卓 苯并硫氮卓类?? （二）非选择性钙通道阻滞剂 4类氟桂利嗪类 5类普尼拉明类等 主要学习药物 硝苯地平 维拉帕米 硝苯地平 硝苯地平 结构与化学名 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯?? 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester 发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移有作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物 合成路线 合成路线 理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基 吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全 1~2hr内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12 hr 经肝脏代谢 Nifedipine的代谢过程 二氢吡啶类药物的特点 特异性高?? 有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏?? 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等?? 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用 二氢吡啶类药物的研究方向 1）更高的血管选择性 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用 地平(-dipine) *dipine的构效关系 Nifedipine的空间结构 手性 苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻作用 使具手性 激活开放钙通道的二氢吡啶类 BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 激活开放钙通道的二氢吡啶类 促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放 结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化 光学异构体的作用不同 BayK8644和PN202791 S-体是钙通道的激活剂 R-体则是阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类 维拉帕米盐酸盐 盐酸维拉帕米片 结构与化学名 α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐 结构特点 苯烷胺类的结构 合成路线 理化性质 稳定性良好 在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液经紫外线照射2h降解50% 　吸收和代谢 口服吸收，经肝代谢?? 生物利用度20%?? 主要代谢产物 降Verapamil，只有原药20%的活性 t1/2 4-8h 　代谢产物 作用特点 强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用 增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌 引起便秘 盐酸地尔硫卓 硫氮卓酮,硫氮酮 Diltiazem Hydrochloride 结构与命名 （2S-顺）-3-（乙酰氧基）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮-4（5H）酮 代谢 主要学习内容 重点药物 硝苯地平 维拉帕米 离子通道药物 阻滞剂和开放剂?? 钙通道阻滞剂分类 R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小 碱性的N原子 2个烷基 Ｎ－脱烷基 Ｎ－脱甲基 Ｏ－脱甲基 2 3 4 5 水解，脱甲基 * 选择性 非选择性 二氢吡啶类 1 2