细胞死亡与细胞衰老.ppt

* Caspase活化机制：Caspase的活化是有顺序的多步水解的过程，Caspase分子各异，但是它们活化的过程相似。首先在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N-端前肽，然后再在大小亚基之间切割释放大小亚基，由大亚基和小亚基组成异源二聚体，再由两个二聚体形成有活性的四聚体。去除N-端前肽是Caspase的活化的第一步，也是必须的，但是Caspase-9的活化不需要去除N-端前肽，Caspase活化基本有两种机制，即同源活化和异源活化，这两种活化方式密切相关，一般来说后者是前者的结果，发生同源活化的Caspase又被称为启动caspase（initiator caspase），包括caspase-8,-10,-9，诱导凋亡后，起始Caspase通过adaptor被募集到特定的起始活化复合体，形成同源二聚体构像改变，导致同源分子之间的酶切而自身活化，通常caspase-8, 10, 2介导死亡受体通路的细胞凋亡，分别被募集到Fas和TNFR1死亡受体复合物，而Caspase-9参与线粒体通路的细胞凋亡，则被募集到Cyt c/d ATP/Apaf-1组成的凋亡体（apoptosome）。同源活化是细胞凋亡过程中最早发生的capases水解活化事件，启动Caspase活化后，即开启细胞内的死亡程序，通过异源活化方式水解下游Caspase将凋亡信号放大，同时将死亡信号向下传递。异源活化（hetero-activation）即由一种caspase活化另一种caspase是凋亡蛋白酶的酶原被活化的经典途径。被异源活化的Caspase又称为执行caspase(executioner caspase)，包括Caspase-3,-6,-7。执行Caspase不象启动Caspase ，不能被募集到或结合起始活化复合体，它们必须依赖启动Caspase才能活化。 现在发现的哺乳动物细胞caspases 家族成员共 有15 种（ 表16－1）。其中caspase-1 和-11（ 可能还有 caspase-4）主要负责白介素-1β 前体的活化，不直接参与凋亡信号的传递；其余的caspase 根据在细胞凋亡过程 中发挥的功能不同，可分为两类：起始caspases 和效应 caspases。起始者包括caspase-2， -8， -9， -10，-11，负责 对效应者的前体进行切割；效应者包括caspase-3， -6， -7， 负责切割细胞核内、细胞质中的结构蛋白和调节蛋白， 使其失活或活化，保证凋亡程序的正常进行。 * 图16-6 细胞凋亡过程中caspases 级联效应 A. caspases 酶原的活化。接收凋亡信号刺激后，酶原分子在特异的天冬氨酸位点被切割，产生的两段多肽形成大小两个亚基，聚合成 异二聚体即有活性的酶。其中，起始caspases 酶原的活化属于同性活化，即同一种酶原分子（X）彼此结合或与接头蛋白结合形成复合物， 在复合物中构象改变被活化进而彼此切割产生活性形式。效应caspases 酶原的活化属于异性活化，由已活化的起始caspases X 切割效应 caspases 酶原分子（Y），产生活性的效应caspases。 B. caspases 级联效应。少量活化的起始caspase X 能够切割许多下游caspases 前体 （Y），进而通过级联放大作用，产生更大量的活化的下游caspase Z。其中的效应caspases 切割细胞质内及细胞核内重要的结构和功能蛋白， 产生凋亡效应。 * Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Fas-Associated protein with Death Domain (FADD) * 注意1：外源途径中的caspase-8以及细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞分泌的颗粒酶B，也可以切割并活化促凋亡因子Bid，激活内源凋亡途径。 注意2：内源途径中线粒体释放的促凋亡因子Smac（见后文）也能激活caspase-8，从而与外源途径交汇。 * * Bcl-2家族按照结构和功能分为3个亚族：① Bcl-2亚族：包括Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1 等，大多具有BH1~4结构域，抑制细胞凋亡；② Bax亚族：包括Bax、Bak 和Bok，均具有BH1~3结构域，促进细胞凋亡；③BH3亚族：包括Bad、Bid、Bik、Puma和Noxa等，均仅有BH3结构域，能够充当细胞内凋亡信号的“感受器”，促进细胞凋亡。 * 图片来源：http://protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v70/fullh