《5-羟色胺能基因与SSRI类药物疗效的遗传药理学研究进展》.pdfVIP

进展 王海龙徐秀英 张联众 高振萍 【摘要】 本文就5一HT系统的基因多态性与ssRI类抗抑郁药物的疗效之间的关系作一综述。 【关键词】5一羟色胺能(5一HT)基因遗传药理 【中图分类号】 R97l+．4【文献标识码】 A 【文章编号】 抑郁症是一种常见的重性精神疾病，主要表现为 氨酸羟化酶、5一HT转运蛋白、5一HT受体的基因被认 情绪低落、兴趣减退、愉快感缺乏等，是严重危害人类 为是SSRI类药物遗传药理学研究的主要候选基因。 身心健康的疾病之一。选择性5一HT再摄取抑制剂 2色氨酸羟化酶(TPH) (SSRI)作为新一代的抗抑郁药，其作用机制是阻断5 一HT的再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用的 酶，通过影响5一HT的代谢来调控5一HT系统的功 5一HT增多，增强5一HT能神经传递而发挥抗抑郁 能，TPH的生理活性和表达水平的正常与否影响着5 作用。但临床上经常看到，不同个体对同一药物的治 一HT的合成量，可以增强或减弱5一HT及其代谢物 疗会有不同的反应，其中只有30一40％的抑郁症病人的作用强度，进而影响它在中枢神经系统的功能。 对初次选用的抗抑郁药物疗效欠佳甚至无效，但这一 结论往往要在经过至少6周的治疗后才能够得知 ¨工J。究其原因是多方面的，遗传因素可能在其中起 小白鼠，会出现TPH的mRNA和蛋白质的水平上调， 着重要的作用，采用遗传药理的方法可望发现影响药 说明TPH在抗抑郁剂的药物疗效中起着重要的作用。 物疗效的遗传基因。 1 中枢5一HT系统概述 中枢5一羟色胺(5一HT)是一种重要的神经递因子结合位点上，因而可能会影响到基因的表达，进而 质，在脑内参与情绪调控、睡眠、进食、性行为等多种生 理功能的调节；中枢神经递质5一HT与包括抑郁症、 多态性和抗抑郁及药物疗效之间的关系作了研究。他 精神分裂症、焦虑症、强迫症、摄食障碍及物质滥用在 们对217例诊断为单双相抑郁的住院病人，在6周的 内的一系列精神障碍有关。中枢内的5一HT能神经 双盲实验中，分别给予氟伏沙明300mg+安慰剂或氟 元主要集中于中缝核附近。L一色氨酸经过一系列的 酶促反应后合成5一HT，其中色氨酸羟化酶(TPH)是顿抑郁量表评定抑郁症状的严重程度。结果发现，未 5一HT合成的限速酶，合成后有转运囊泡转运至突触 服用心得静的TPHAA纯合子病人对氟伏沙明的治疗 前膜，跨细胞释放后与5一HT各受体亚型结合而产生 反应慢。这是在预料之中的，因为这个变异会使5一 效应。突触间隙的5一HT部分与5一HT结合蛋白(5HT的合成降低。同时他们对12l例抑郁病人，给予帕 一H，丌)结合后被突触前膜再摄取。SSRI类抗抑郁药罗西汀20一40mg，另外加上安慰剂或心得静，进行了 物将5一HT系统作为主要靶点。通过阻断5一HT的4周的双盲实验，结果发现在安慰剂组，不论是TPH 再摄取而发挥了较好的抗抑郁作用。尽管有众多的基 AA的纯合子还是杂合子的病人对帕罗西汀的反应都 因多态性会影响到抗抑郁药物的反应，但目前编码色 要比心得静组差pJ。原因可能在于心得静对5一 作者单位：730913甘肃省白银市精神卫生中心 通讯作者：王海龙E眦il：5977956@163．com 468 万方数据 HTlA受体的拮抗作用超过TPHAA基因的变异作 矛盾的结果。大多数5一HT转运体基因多态性阳性 用。这两个研究表明A218C位的变异对两种SSRIs 联系结果显示5一H阿．PR中的S遗传突变因子与 药物氟西汀、帕罗西汀的抗抑郁作用有影响，使其药物 VNTR中的sTin212是情感性障碍的易感遗传突变因 起效时间较长。此一研究发现在Ham等人的研究中 子。这些相关反复观察到的在情感性障碍患者及未受 得到了重复∞J。但是在Yoshida等人没有得到阳性结影响的第一代亲属中减弱的5一HT转运体功能是一 致的，然而许多其他独立的研究并未发现有关联。有 果】，他们对66例抑郁症病人(其中54例患者完成 了实验)给予为期6周的氟西汀治疗，同时对A218C学者认为这些不一致结果可以解释为：阴性结果的研 和MA