《Kv1.5钾通道与心房颤动》.pdfVIP

Cardiovascular 3 —Chi—neseJo—urnalo—f Medicine。April2008，y壁!．11堕里：! Kvl．5钾通道与心房颤动 张晓伟综述 李广平审校 摘要：心房颤动是最为常见的心律失常之一。尽管目前有很多药物正应用于心房颤动的治疗，如多非利特、胺碘 酮、索他洛尔、普罗帕酮、氟卡尼等，但是人们仍然希望得到一种更为安全有效的抗心律失常药物。理想的治疗心 房颤动的药物应是具有高度的心房肌细胞选择性，可以终止或延缓心房颤动的发生，而没有延长QT问期或负性 肌力的作用。电压门控钾离子通道Kvl．5被认为是实现心房高度选择性理想的药物作用靶点。临床及动物研究 证实，Kvl．5钾通道是心房电重构的基础，其阻滞剂可以选择性延长心房有效不应期而终止心房颤动。本文旨在 对Kvl．5钾通道的历史、结构、功能和最新的一些阻滞剂做一综述。 关键词：心房颤动； Kvl．5钾通道；电重构 文献标识码：A 中图分类号：R331．3+8 文章编号：1007-5410(2008J02—0144—03 心房颤动(atrialfibrillation，AF)是临床上最个跨膜蛋白分子节段(S1～S6)构成通道的主体部 为常见的快速性心律失常。近年来，在AF的基础 分，N一末端和C一末端。同一家族不同亚家族成员也 及临床研究中发现，AF可引起心房动作电位 可组装形成异源四聚体，形成了Kv通道结构和功 (APD)、有效不应期(ERP)及有效不应期频率适应能多样性的基础[3]。辅助性的KvB亚单位只存在 性(ERP—RA)和心房传导速度的变化，即心房电重于部分Kv通道中，本身不形成功能性通道。KvB 构(electricalremodeling)，后者反过来又促进AF亚基是与Kv通道相关的细胞膜蛋白，与Kva亚基 的发作和维持。治疗AF的理想药物应是只影响心 共同装配成稳定的通道而起作用，实际上是一个分 房的ERP，不至于引起严重的室性心律失常。超快 子伴侣，对于Kv通道起着极其重要的作用，它通过 rectifier 速延迟整流钾电流(uhrarapiddelayed 与Kva的结合，甚至可以因结合部位的不同而改变 current，Im)是仅在心房肌发现的钾通道电流，其 Kv通道的门控特性，例如Kvt31．3可以减少布比卡 因和奎尼丁对Kvl．5通道的阻滞作用[4]。 离子通道的分子基础是Kvl．5钾通道[1]。有报道， Kvl．5钾通道阻断药对受到电重构影响的心房肌具 Kv钾通道的失活主要有两种机制：(1)N型失 活(快速型)：通道开放后N一末端远端约20个氨基 有延长APD时程的作用，作为治疗AF新的第Ⅲ类 抗心律失常药物而被瞩目[2]。 酸形成的球体阻塞钾通道孔内口，使通道失活，此即 所谓的“球和链机制”。(2)C型失活(缓慢型)：通道 1 Kvl．5钾通道的发现、结构和功能 孔外口构型变化导致通道孔关闭是C型失活的发 生机制，即“门脚机制”。在后来的研究中人们发现， 20世纪90年代，研究者们相继发现了4组重 还存在着第二种缓慢失活的机制，即U型机制，这 要的克隆K+通道，分别是由KCNA基因编码的 是基于其失活和细胞膜电位的关系而命名的，在除 Kvl(Shaker)、由KCNB编码的Kv2(Shab)、由