《Liguzinediol的正性肌力作用机制及心脏安全性》.pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志2012年4月第26善第2期强诅J用脚删％痂Df。Vol26，No2．^pr2012 ·151· Liguzillediol的正性肌力作用机制及心脏安全性 徐毅1，罗卓卡1，刘泉明3，黄霏霏1，李雪华1，刘磊1，李伟2，陈龙1·4 (南京中医药大学药学院1．药理学教研室，2．中药化学教研室，江苏南京210046； 3．吴江市第一人民医院，江苏吴江215200；4．泰州中国医药城 中医药研究院，江苏泰州225300) 性。方法①大鼠离体心脏实验：按照灌流液(空白对照)一皿D0100岬10l·L～一洗脱的顺序灌流，持续 5 11lin并于灌流5 g·l【g“ 大上，升／降速率(±∥出一)及心率(HR)。②豚鼠在体和离体实验：在体实验按照生理盐掘—姗1．7 的顺序经颈外静脉缓慢推注，持续5min，于每次处理后5lllin记录5只豚鼠心电图。离体实验按照灌流 IIlin末记录豚鼠离体心脏心电图。分 液(空白对照)一LzD0300肛1110l·L。的顺序灌流，持续5IIlin，于灌流5 析P—R间期和心率校正QT间期(QTc问期)。③膜片钳全细胞法记录细胞膜离子通道电流：按照灌流液 100斗mo卜L‘1的顺序灌流，于灌流5IIlin末记录其5个细胞的L型钙电流。另两组实验按照灌流液(空白对 照)一u勋o1．÷lo—100q00ⅣⅡol·L“的顺序灌流，于灌流5 共聚焦方法测定左心室心肌细胞的钙释放量：按照灌流液(空白对照))一LZD0100斗枷1．L“的顺序灌流， 于灌流2min和30面n未记录心肌细胞钙释放量。结果①大鼠离体心脏实验：尼莫地平1岬ol·L“和 retlIeniumred 5斗mol·L。均能完全阻断LzD0looⅣn01·L。1的正性肌力作用。②豚鼠在体和离体·心电图实 1．7 验：豚鼠在体给予LzDog·kg“或豚鼠离体心脏灌流LZD0300斗mol·L“后，P·R及帆间期并没有显 著性改变。③细胞膜离子通道电流实验：LzD0 100斗mol·L“未能显著地增加大鼠左心室肌细胞的L型钙 电流；LzD0 室心肌细胞钙释放实验：LZDO min末钙释放量述到最 100斗mol·L“显著增加左心室心肌细胞钙释放，于2 大值，并能维持到30 释放来起到正性肌力作用的；LzD0在体1．7g·kg_1或离体300Hmol·L“无致心律失常的作用。 关键词：lig眦i鹏diol；兰尼碱受体钙释放通道；心脏安全性评价 中图分类号：R972文献标志码：A 文章编号：1000-3002(2012)02刁15l—06 DoI：10．3867／j．is8n．1000一3002．2012．02．005 2，5一二羟甲基_3，6一二甲基毗嚷(1igu洳ediol，药物代谢动力学表明，LzD0具有良好的成药性， LZDO)，是对川芎嗪(IigustE商ne)进行结构修饰而获 得的水溶性化合物。前期研究表明，LZD0能增加大物可能通过肝药酶代谢HJ。本研究在此基础上，对 鼠在体和离体的心脏收缩力¨引。急性毒性实验表 LzD0正性肌力的作用机制进行初步探讨，并通过 明，雄性小鼠尾静脉给药的LD。为1．692g·kg。1‘33； cardiac80dium 期，人类心脏钠通道(humall cha衄eI， 基金项目：国家科技部“国际科技合作”项目 (2010DFB34050)；江苏省科技厅省级科技服务平台专项引 re‰d