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附件2  PAGE \* MERGEFORMAT 19 6大系列25个编码肽 系列序号编码肽作用机理验证/分析工艺进展临床前工作肿瘤1分泌表达肿瘤特异凋亡素－膜渗透肽融合蛋白的重组腺相关病毒。肿瘤特异凋亡素是一种肿瘤特异的转录抑制蛋白质，它具有肿瘤的特异定位信号，通过它的细胞核效应实现肿瘤的特异凋亡，不损害正常的二倍体细胞。仅表达该蛋白质的肿瘤细胞迅速凋亡，但不作用于未转导和未感染重组病毒的肿瘤细胞，它是因为肿瘤细胞膜缺乏该蛋白质的受体。为解决肿瘤细胞缺乏凋亡素受体的难题，本课题组设计的肿瘤特异凋亡素－膜渗透肽的融合蛋白作为治疗分子，通过表达细胞分拣机理的分子改良设计，实现转导细胞的分泌表达产物可以渗透进入肿瘤细胞膜和核膜，有效的加大了肿瘤凋亡的作用，实现了通过表达细胞的自分泌、旁分泌和通过外周血运输的治疗肿瘤作用。动物实验表明，可以通过肿瘤局部或全身系统（如肌肉注射）两种方法治疗原位和泛发转移癌。 上述抗肿瘤治疗的基因工程药物，已经完成了基因的重组、重组分泌表达scAAV的包装，病毒的纯化、纯化工艺和制剂剂型，稳定性检测，细胞学的抗肿瘤作用检测，荷瘤小鼠的抗肿瘤作用实验，正常小鼠、大鼠的细胞、组织和器官的毒性检测，尤其是本品对小鼠骨髓造血、生殖机能的影响。连续4代接受治疗小鼠的3致观察。 在转化医学方面，在3甲医院对晚期肿瘤病人在病人和家属同意条件下，对脑胶质瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和已经发生多处骨转移和淋巴结转移的乳腺癌病人共200余例做了临床效果观察。 初步结论是病人可接受性好，没发现细胞和器官毒性，突出特点是不出现白血球和血小板减低的骨髓毒性，没有肝、肾和生殖器官毒性，不影响食欲，不出现药物引起的体重减轻。超剂量（正常用量10倍）用于癌性胸腹水病人，能出现短时间（2-4小时）体温升高（通常不超过38.5℃）和轻度白血球升高。治疗初期3-5天病人原发癌灶和骨转移灶的疼痛减轻或消失，使用人工合成或天然的类吗啡止痛剂的大部分病人，能够停用该类止痛药物。癌性胸腹水病人，体腔注射本品3-5天后，胸腹水明显减少到原体腔液体量10%以下，部分病人完全消失。除此之外，用药一周后病人多有食欲增强，一个月后体重增加。因肿瘤发热的病人，体温恢复正常。病人自觉症状好转。 影像学治疗3个月后复查，显示病人肿瘤病灶数量和病灶的体积稳定，不再出现新的转移癌灶。6个月复查可以见到癌灶体积减小和一些体积小的癌灶消失。直径大于3cm癌灶，治疗后显示瘤灶静止和体积减少，通常不会消失。在而后的多年观察中，仅能发现少数病人的瘤灶消失，大部分病人瘤灶静止，推测可能是纤维化或凋亡的瘤灶在物理影像学检查中还表现出同临近正常组织密度的明显差异。PET检查可以早期看到热结节减低和消失。 尽管如此，接受本品的治疗效果，从临床角度看病人和家属满意率在70%。肿瘤科专业的医生认为满意率达到85%。20-30%病人生活期可以延长5年以上，长期生存。另30-40%病人可以比常规的肿瘤治疗方法延长生命1-3年。依然有10-15% 病人对本品治疗反应不满意，这些病人多是癌症同时合并有有心肺或肝肾功能不全的老年病人，常死于心肺或肝肾功能衰竭。目前需要增加该项目的投入，完成系统的生产工艺，质量检查标准和程序，建立满足食品药品监督要求的GMP生物工程药品的中试车间建设和验收，完成国家一类新生物治疗药的申报材料，按药监局的要求完成药品的安全性评价。 2分泌表达突变P53变构肽－膜渗透肽融合肽，再激活P53的重组腺相关病毒。P53蛋白是细胞恶性转化或自行凋亡的关键分子，半数以上的肿瘤发生同P53相关。转导野生性P53治疗肿瘤的效果有限，它是因为大部分肿瘤细胞内存在突变的P53，突变P53的聚合体常常缺乏核定位和转录效应，不能够使肿瘤细胞进入凋亡程序。突变P53的变构肽能够通过和变构P53的分子间作用，改善P53核定位和它的转录作用，也就是使无活性的突变P53再激活，实现肿瘤的凋亡。因为非肿瘤细胞内不存在突变的P53，因此它对二倍体细胞无损害，治疗肿瘤的作用是特异的。分子生物学研究的细胞效果表明该重组病毒对存在突变P53和野生性P53的肿瘤有良好的治疗作用，但对P53缺失的肿瘤作用不好，但本药安全性好，对大部分肿瘤治疗效果佳。3一种作用机制同2的重组腺相关病毒。是一种作用机制同2的重组腺相关病毒，但作用分子的核酸和表达产物的肽序列是完全不同的。在新药的分类管理中它是不同于2的新药。4表达MDM2－P53相互作用抑制肽的重组腺相关病毒。MDM2是细胞内的泛素化酶3，它的高表达加速了P53降解，和肿瘤的发生发展密切相关。表达和MDM2的结合肽，竞争抑制了MDM2－P53的相互作用，保护了P53的核转录作用