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炎症反应与曲张静脉血管壁重塑 　　作者：褚海波　严菲　 作者单位：解放军第89医院　普外中心　(山东　潍坊　261021) 　　【关键词】 炎症反应 曲张静脉 血管壁重塑 　　下肢静脉曲张是静脉系统最常见的周围血管疾病之一。静脉壁软弱、静脉瓣膜缺陷及静脉内压力升高，都是引起浅静脉曲张的主要原因。遗传、长期站立、重体力劳动、妊娠、慢性咳嗽、习惯性便秘等因素会促进下肢静脉曲张的形成。近年来，血管重塑理论的提出比较完整地解释了静脉曲张的发生机制。病理生理学的研究表明，炎症反应参与静脉瓣膜和静脉壁的结构重建，白细胞和血管内皮细胞的级联反应可能导致瓣膜功能不全和静脉曲张，最终造成慢性静脉疾病的相关症状[1-2]。 　　1　曲张静脉炎症反应的启动要素 　　1.1　缺氧 　　白细胞具有趋化性，可以通过毛细血管的内皮间隙从血管内渗出，在组织间隙中游走，吞噬体内的细菌或异物。有研究者认为当静脉血氧分压低于25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，即可激活内膜，发生白细胞黏附等一系列有害的生物学反应[3]。白细胞黏附于内膜是其渗入损伤或感染组织的第一步，而整个过程称谓炎症反应。Michiels等[4]认为促使内膜发生改变的主要因素是缺氧的程度与时间。急性缺氧可迅速激活血管内皮细胞释放炎症介质及生长因子，促使白细胞黏附、浸润、活化。白细胞活化后，释放超氧阴离子、蛋白酶、白三烯B4和基质金属蛋白酶(MMPs)等炎症物质，这些物质一旦进入静脉管壁，就会造成静脉壁的损伤，导致静脉壁收缩功能减退、松弛性能增强，以及细胞外基质降解[4-6]。长时间的缺氧使诱导因子-1活化和表达，成为介导编码血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子等一些特定基因的最重要转录因子[4]。缺氧还可激活内皮细胞分泌生长因子，使平滑肌细胞增生并合成细胞外基质，若长期、反复地作用，将导致静脉管壁重塑，最终形成静脉曲张[5]。Peschen等[7]用间接免疫荧光和免疫组织化学技术观察30例下肢静脉曲张患者的血管壁切片，发现其EGFR、bFGF和TGF-Β3的含量均明显增多，证实了缺氧与静脉曲张发生的关系。 　　1.2　静脉高压 　　白细胞的激活与静脉高压的关系十分密切，静脉高压可能触发炎症反应[8]。有学者做过一项研究，将足部下垂40～60 min后从足背静脉抽取血样，发现健康者回流的血液中白细胞无聚集、黏附现象，而慢性静脉功能不全(CVI)患者白细胞有明显的聚集、黏附[2]。这项研究表明在高静脉压力下，游走的白细胞会发生紧贴管壁的聚集、黏附。Thomas等[9]研究发现，在立位时，有静脉高压表现的患者的血管内存在白细胞嵌陷，即白细胞黏附于内皮细胞进入血管壁;而当腿部抬高时，白细胞嵌陷消失。Guimarāes等[10]亦发现，下肢下垂引发静脉高压时，血循环中的白细胞计数下降27%，血浆血栓素B2增加了58%，表明静脉高压可增加白细胞的贴壁黏附。有学者用流体细胞仪测量病变静脉血管内循环中的白细胞数目，发现CVI患者仰卧和站立30 min差异有统计学意义，而皮肤改变差异无统计学意义。认为静脉高压时，血流流速减慢，血液淤滞，导致局部缺氧，激活的白细胞嵌陷于小静脉内，释出一些炎症中介物质，引起内皮细胞损害,破坏血管壁[11]。此外，CVI患者静脉血中单核细胞血小板复合物明显增多,该复合物即使在手术解除下肢静脉反流后仍存在,认为可能是静脉高压的产物,并且直接参与CVI的发生[12-13]。 　　1.3　流体剪切力 　　Bergan[2]认为静脉高压在启动炎症级联反应、激活白细胞的同时，也会改变静脉内皮细胞表面的流体剪切力，最终导致静脉曲张和静脉溃疡。长时间血液淤滞引起下肢静脉扩张和静脉瓣变形，变形的瓣膜使内皮细胞暴露于逆行的血流中;即使血液无反流，静脉淤滞也可以产生剪切力较低或为零的区域，引起血流紊乱甚至湍流，促进炎症反应和血栓形成，最后导致血管壁结构不规则改变，启动和维持炎症反应[14]。Saharay等[11]比较15例静脉曲张伴皮肤改变者和15例单纯静脉曲张者站立30 min前后下肢静脉血白细胞表面CD11b表达发现，随着静脉压升高,血循环中的中性粒细胞和单核细胞CD11b水平均降低，平卧10 min后，CD11b水平仍降低，且两组之间比较无差别。该结果表明，当静脉压升高、血流淤滞、剪切力降低时，白细胞会黏附于内皮细胞并激活。而白细胞对流体剪切力作出的反应是通过迅速的缩回伪足和CD18黏附分子脱落两种方式实现的[14]。正常生理情况下，血管中并不存在促使白细胞黏附的因素。当流体剪切力下降时，白细胞与内皮细胞黏附增加，形成两者间的相互作用和细胞激活的顺序性过程[11]。一旦发生炎症反应，即使在正常的血流量和流体剪切