R（-）-巴氯芬的合成及其中间体（±）-GAM的拆分.pdfVIP

中文摘要 R(一)一巴氯芬的合成及中间体(±)一GAM的拆分 摘 要 巴氯芬(Baclofen)，商品名力奥来素(Lioresal)， 化学名13．4-氯一苯基，y．氨基r酸，是y．氨基丁酸的取代 衍生物。Y．氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统 (CNS)最重要的抑制性氨基酸递质，通过与其三个特异 性受体GABAA、GABAB和GABAc相互作用而发挥重要 的生理活性。巴氯芬是第一个应用于临床的选择性的 GABA。受体激动剂，曾作为肌松药用于临床，近年来又 发现了许多新的应用，如镇咳、抗癫痫、治疗顽固性呃逆、 中风及脊髓损伤引起的疼痛、三叉神经痛等。在脑血管病 康复期应用巴氯芬也取得良好效果，采用巴氯芬治疗胃食 管反流病开辟了非抑胃酸治疗胃食管反流病的新途径。还 有报道巴氯芬在治疗可卡因成瘾上也非常有效，这在药物 成瘾的治疗上将会有重要意义。 巴氯芬是一种手性药物，存在一对对映异构体，目前， 临床使用的仍是其外消旋体。据文献报道R(一)．巴氯芬 的生理活性是S(+)．巴氯芬的100倍。近年来，随着对 其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，人们对R (～)一巴氯芬的研制越来越感兴趣。R(一)．巴氯芬的成功 研制可为多种疾病的治疗提供新的途径，研究表明R(一) 一巴氯芬具有广泛的应用前景。 目的：通过化学合成和对中问体(±)．3．(对氯苯基) 戊二酸单酰胺((±)．GAM)的拆分，合成具有广泛应用 ±查塑墨 。 —————————，—————————————————————————————————_———————一 前景的R．(一)B一4-氯苯基．Y-氨基丁酸(R(一)一巴氯芬)， 埘』I合成路线和上艺进行改进，寻找+条简便口J行，适于 大规模生产R(一)一巴氯芬的合成路线；通过对拆分后剩 余的S(一)．GAM异构体进行外消旋化处理，再拆分回收， 提供～条可循环再利用的途径，从而节省原料、降低成本、 缩短反应周期。 方法：在3．(对氯苯基)戊二酸酐制备中，采用两条 不同的合成路线：①以对氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原 料经酯化、酸式分解、再经脱水缩合；②以对氯苯甲醛 和丙二酸二乙酯为原料经酯化、水解脱羧、脱水缩合。第 二条路线未见文献报道。 在(±)．3．(对氯苯基)戊二酸单酰胺制备中，按文 献路线为，3．(对氯苯基)戊二酸酐在185℃反应，生成 酰亚胺，再经碱性水解得单酰胺，操作复杂。改进路线为 3．(对氯苯基)戊二酸酐在较低温度下氨解，一步反应即 可得单酰胺产品。 在R(一)．巴氯芬合成中，以S(一)．Q．苯乙胺(S(一) 一PEA)为拆分剂，甲醇为溶剂，将(±)GAM拆分得R(+) GAM和S(一)GAM两种光学异构体，将分离后的R(+) GAM用次氯酸钠处理，经Hofmann降解得产品R(一)巴 氯芬。剩余的S(一)-GAM经处理，转化成3．(对氯苯基) 戊二酰亚胺，碱性水解后得(±)．GAM，再进行拆分，又 得R(一)．巴氯芬。 R(一)-巴氯芬的比旋光度的测定中，由于其比旋光 in 度较小([Q]22D=一1．2(c=0．24 H20))，为此，将R(～) -巴氯芬在无水乙酸钠存在下，脱水缩和得其相应的内酰 中文摘要 125D2— 胺R一(一)一4(对氯苯基)wLLI蜗-烷．2一酮衍生物(【Q in 39(c=0．5EtOH))，冉测该衍生物的比旋光度。 结果：(±)．3一(对氯苯基)戊二酸单酰胺的熔点、 2928．13，1709．70，1649．87。 R(十)．3．(对氯苯基)戊二酸单酰胺比旋光度+9_3l。 R(一)．巴氯芬的熔点与文献一致，uV、1R、’HNMR、 MS等波谱及元素分析均符合其结构特征，IR(KBr，cm‘1)： mJe