第五章新药的临床研究与设计(ch).docVIP

新药的临床研究与设计 第一节 新药临床研究的概念和意义 ㈠ 新药中华人民共和国药品管理法实施条例新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。 药物的发现（drug discovery） 药物的药学研究（pharmaceutical study ) 药物的临床前研究（preclinical study） 药理学评价（pharmacological evaluation） 毒理学评价（toxicological evaluation） 药物的临床研究（ clinical study）：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验 ㈢ 新药的临床研究：是新药研发后期的临床药理学研究（新药临床药理评价），目的是评价新药用于人体的安全性和有效性。包括新药临床试验和人体生物等效性试验。申请新药注册，应当进行临床试验。申请新药注册，应当进行临床试验。 新药已经过系统药学研究； 新药已经过严格的药理学及毒理学研究； 获得SDA审批新药临床研究批件及合格药检报告 合格的临床研究机构及合格的研究人员 熟悉并遵循GCP（知情同意书、伦理委员会批件） 第二节 新药临床试验与设计： 新药临床试验分为I、II、III、IV期化学药品注册分类及申报资料要求化学药品未在国内外上市销售的药改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。1、属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验。I、II、III、IV期(tolerance trial) 人体药代动力学试验(pharmacokinetics trial) ⒉人体耐受性试验(tolerance trial)技术规范： ⑴药物：（化学药品）注册分类1和2的新药；（中药、天然药）注册分类1-3的新药及注册分类5-7中：国内外均未上市，经提取，含毒性药味。 ⑵研究背景和目的： 背景：药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，SFDA的新药临床试验批件。 目的：本质上属安全性试验，观察人体对新药的耐受程度（如不良反应的发生情况，剂量与不良反应的关系，实验室指标异常与剂量的关系），得到能够较好耐受的剂量范围，为Ⅱ期临床试验提供参考的剂量范围。 ⑶内容：单次耐受性试验，连续给药耐受性试验 ⑷试验程序： 研究方案设计，记录表编制，SOP（标准操作规程）制定 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选的受试者签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告 ⑸受试者的纳入标准、排除标准，终止试验标准，受试者退出标准及剔除标准。 纳入标准： 健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的±10%范围 [标准体重（kg）＝0.7×（身高cm－80）] 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 根据GCP规定，获取知情同意，志愿受试 排除标准： 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者 终止试验标准：在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验 受试者退出标准： 受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者 失访 剔除标准 不符合纳入标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者 ⑹单次给药耐受性试验设计： 总数20-40人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等） ①单次给药试验起始剂量估计： 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考