神经元保护剂NS7及衍生物的合成.pdf

中文摘要 神经元保护剂NS一7及其衍生物的合成 摘 要 脑血管疾病是目前严重危害人类健康的主要疾病之 一。在我国，死于脑血管疾病的人多于心脏病和癌症，居三 大死因之首，其中缺血性脑血管疾病占60％～80％。各种原 因造成的脑缺血最终会导致神经细胞坏死，使患者被后遗症 困扰。根据脑缺血造成神经细胞损伤和死亡的病理机制研制 开发的抑制神经细胞坏死的药物被称为神经元保护剂，主要 包括离子通道调节剂j受体调节剂、自由基清除剂、环氧化 酶抑制剂等。 盐酸盐，是日本NipponShinyaku公司开发研制的一种新型 的神经元保护剂。研究发现，NS．7易渗透进入脑中，主要分 布在实质部分，它能够阻断电压敏感型钠通道的神经毒素受 体位点2，抑制钙蛋白酶，并且对Na+通道和高电压活性的L 及N型Ca2+通道均有阻断作用。NS一7对大鼠缺氧脑皮质切片 损伤的保护作用证实其对N“Ca2+通道有阻断作用。给发生 中大脑动脉闭合的大鼠注射足够量的NS一7，对缺血的大脑有 保护作用。局部灌注NS．7(10“M)不会影响自身多巴胺的释 放，但能明显抑制由KCl和藜芦定引起的多巴胺的释放。另 使其产生抑制NOS活性的作用。与神经元保护剂MK80l、(o一 芋螺毒素GVIA和MG)．硝基．L一精氨酸甲酯不同，NS一7对重度 缺氧造成的大鼠脑皮质切片损伤更加有效。在大鼠短暂性中 中文摘要 大脑动脉闭合模型中，NS一7具有很强的抗水肿和抗梗死作 用，并认为其有效血浆浓度为36．9～72．3nM。NS。7通过改善 大脑代谢紊乱、抑制脑水肿来保护局部缺血造成的脑组织损 伤；通过抑制脑梗死改善慢性期脑缺血的动作和认知功能障 碍。在急性期脑缺血时，NS．7能产生非常有效的神经保护作 用，维持环磷腺苷依赖性蛋白激酶的正常功能。在家兔短暂 性脊索缺血的模型中，NS一7防止神经细胞坏死和凋亡的作用 还能够保护脊索神经不受缺血损伤。 目的： 1合成神经元保护剂4一(4．氟苯基)一2。甲基一6一(5一哌啶戊氧 基)嘧啶盐酸盐(NS一7)，对其合成工艺进行优化，探索 其它的合成路线。 2合成NS一7的衍生物4一(4一氟苯基)一2一甲基一6一『(5一二苯基甲 基哌嗪)戊氧基]嘧啶。 方法： 1 NS一7的合成工艺共有五步。以4一氟苯乙酮为原料，首先与 碳酸二甲酯反应生成3一(4一氟苯基)．3一氧代丙酸甲酯(1)， l与盐酸乙脒缩合、环化得到4～(4一氟苯基)一6一羟基一2一甲 基嘧啶(2)，2与1，5一二溴戊烷反应得到4一(4一氟苯基)一2一 甲基一6一(5一溴戊氧基)嘧啶(3)，3与哌啶结合后，向反 应液中加水，搅拌，即得到4一(4一氟苯基)一2一甲基．6一(5一 哌啶戊氧基)嘧啶水合物(4)，最后4与浓盐酸反应得到 4一(4一氟苯基)一2一甲基一6一(5．哌啶戊氧基)嘧啶盐酸盐 (NS．7)。 2参考NS一7的合成工艺，将4一(4一氟苯基)．2一甲基一6一(5一溴 戊氧基)嘧啶与二苯甲基哌嗪反应，制得NS一7的衍生物4． 中文摘要 (4一氟苯基)一2一甲基一6一[(5．二苯基甲基哌嗪)戊氧基]嘧 啶。 结果： 1得到了目标产物NS一7，并对其合成工艺进行了优化，探索 81．4～ 了另外两条合成路线。合成的最终产物的熔点为1 182．9℃，与文献报道相符。1H．ⅫⅥR、C—T、沁保、MS谱及 元素分析经分析认为均符合其结构特征。 2合成了NS一7的衍生物4．(4一氟苯基)一2一甲基一6一『(5一二苯基 1O．6～1l1．4℃。1H—NMR、 甲基哌嗪)戊氧基]嘧啶，熔点1 13C—N躲、MS谱经分析认为均符合其结构特征。 结论： 1成功合成了NS一7。所采用的路线操作简便，原料易得，反 应周期短，后处理简单，是一条比较理想的合成路线。 2探索了由5一哌啶．1一溴戊烷路线制备NS一7。以DⅧ和丙酮为 溶剂制备5一哌啶一1一溴戊烷，结果得到5一哌啶一1．溴戊烷和关 环成螺环的季铵盐，再分别与